铁催化2-芳基吲哚新型C?C键断裂合成2-氨基苯甲腈衍生物

发布日期:2020/11/27 16:05:47

2-氨基苯甲腈类化合物不仅是一类重要的有机合成中间体，其衍生物大多也都具有生物活性，如具有抗炎作用、可作为DPP-IV抑制剂等。传统合成2-氨基苯甲腈类化合物的方法大都是通过邻硝基苯甲腈的还原或邻卤芳胺的偶联反应。相对于传统的合成方法而言，最近西安交通大学的曾小明教授发展了芳炔与芳基氰胺在无金属条件下发生胺氰化反应，实现N−CN键断裂合成2-氨基苯甲腈类化合物（Scheme 1-A）。2015年，南京师范大学的孙培培教授发展了铑催化的亚硝基导向的C-H键氰化反应，用以构建2-氨基苯甲腈类化合物（Scheme 1-B）。2016年，印度Ranu教授利用Catellani反应报道了连续C-H胺化和氰化反应合成2-氨基苯甲腈类化合物（Scheme 1-C）。虽然这些策略成功构建了各种含氨基、腈基双官能团的2-氨基苯甲腈类化合物，但其仍然存在一些局限性，如原料（芳炔和N-亚硝基芳基胺）不易获得，需要昂贵的金属催化剂（铑或钯）。因此，从易得原料出发，发展高效、简洁的2-氨基苯甲腈化合物合成方法仍然具有一定的挑战性。

（来源：Org. Lett.）

近日，广西师范大学莫冬亮教授课题组报道了在温和条件下，以易得的2-芳基吲哚为原料，通过硝化反应和铁催化C−C键断裂，“一锅法”合成2-氨基苯甲腈衍生物的策略（Scheme 1-D）。该方法具有原料易得、底物范围广、可克级规模制备、金属催化剂廉价、涉及吲哚新型C−C键断裂等优点。文章以“Synthesis of 2-Aminobenzonitriles through Nitrosation Reaction and Sequential Iron(III)-Catalyzed C−C Bonds Cleavage of 2-Arylindoles”为题，发表在Org. Lett.上。文章的作者为硕士研究生陈威利，本科生吴思仪为共同作者，莫冬亮教授为通讯作者(DOI:10.1021/acs.orglett.8b01294)。

首先，作者发现2-苯基吲哚1a与TBN的硝化反应能以99%的产率得到肟2a，而2a在加热条件不能转化成2-氨基苯甲腈3a。然后，作者以肟2a为原料，通过添加金属催化剂对C−C键断裂步骤进行条件优化（Table 1）。作者通过条件优化发现，加入10 mol%的Fe(OTf)₃时，可以以93%的产率得到2-氨基苯甲腈3a。而其它铁盐以及钯、铜催化剂并不能明显地促进C−C键的断裂。最后，作者以2-苯基吲哚1a为原料，将硝化反应和铁催化的C−C键断裂进行“一锅法”反应，发现仍然能以92%的产率得到2-氨基苯甲腈3a。

（来源：Org. Lett.）

接下来，作者对反应的底物适用性进行了考察（Scheme 2）。对于不同基团取代的2-芳基吲哚，无论芳环上邻、间、对位连有供电子还是吸电子基团，底物都能以中等到优秀的产率得到相应的2-氨基苯甲腈衍生物3。此外，作者还实现了化合物3a的克级规模制备。

（来源：Org. Lett.）

随后，作者对反应机理进行了研究（Scheme 3）。作者通过2c化合物的单晶确定吲哚硝化反应得到的化合物2为肟（Scheme 3-1）。当甲基保护的2-苯基吲哚1n与TBN反应时，只能得到3-亚硝基吲哚4n（Scheme 3-2）。4n在不加铁催化剂的条件下，只有温度升至120 °C时，才能以16%的产率生成2-氨基苯甲腈3n；在加入铁催化剂的条件下则以89%的产率得到3n（Scheme 3-3）。这表明铁催化剂能加速肟4n形成2-氨基苯甲腈3n。甲基保护的肟2aa在条件下也难以顺利反应，只有原料剩余（Scheme 3-4）。作者进一步发现，在反应条件中加入重水时，无保护的2-苯基吲哚1a反应得到的产物3a中有¹⁸O标记（Scheme 3-5）；而使用甲基保护的吲哚1n反应时，产物3n中并没有¹⁸O标记（Scheme 3-6）。这表明产物3a的形成经历分子间水解的过程，而3n的形成是分子内O-转移的过程。

（来源：Org. Lett.）

基于以上的机理研究和相关文献，作者提出了该反应可能的机理（Scheme 4）。当R=H时，吲哚1和TBN反应得到硝基化合物4，然后进行[1,5]-H迁移得到肟2；肟与Fe(OTf)₃配位得到中间体A，A经C−C键断裂得到中间体B并释放Fe(OH)(OTf)₂；B在Fe(OH)(OTf)₂条件下，进行水解并异构化得到2-氨基苯甲腈3。而当R≠H时，铁促进硝基化合物4进行异构化得到中间体C，C经过分子内亲核反应得到中间体D，D在铁的促进下发生N−O键和C−C键断裂，生成2-氨基苯甲腈3。