氯诺昔康具有较强的镇痛和抗炎作用

【背景及概述】^[1][2]

近年来，随着炎症病理学的研究进展，选择性作用于仅在炎症过程中产生的环氧化酶2(COX2)，已成为新一代非甾体抗炎药(NSAIDs)的重要发展方向之一。COX 通常表达几乎所有的细胞，而COX2则因各种炎症因子的刺激而表达。以阿司匹林、消炎痛为代表的NSAIDs，对炎症患者的治疗作出了巨大贡献，但由于同时抑制COX 和COX2，常引起消化道副作用。已知COX 通常在炎症部位产生，COX 基因和蛋白在炎症过程中很少变动的特征，因此，针对COX2选择性抑制的药物研究是解决这一问题的重要方面。目前，治疗慢性炎症性疾病的药物品种很多，习惯上是按化学分类，分为甾体抗炎药(SMDs)、非甾体抗炎药(NSAIDs)等。临床则按选药的先后分为一线药物(SMDs或NSAIDs)和二线药物（金盐、D-青霉胺、氯喹、免疫调节药等）。非甾体抗炎药治疗类风湿性关节炎(rheumatoid a~uftis，RA)的临床特点是起效迅速、可迅速减轻炎症性肿胀、缓解疼痛和改善功能。RA是一种慢性炎症性疾病，虽然主要影响滑膜关节，但被认为是一种全身性疾病。最近几年，很多新药被用于RA的治疗，包括金盐、D-青霉胺、甲氨蝶呤。对这类病主要的治疗药仍然是NSAIDs，这类药物被认为是通过抑制前列腺素(PGs)的合成而减弱炎症过程，减轻关节的强直、肿胀和疼痛。

氯诺昔康，化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1， 2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，商品名为可塞风，分子量371.82，分为注射剂、片剂等剂 型。氯诺昔康属于非甾体类抗炎镇痛药，具有较强的镇痛和抗炎作用。临床上用于各种急性轻度至中度疼痛和风湿性疾病引起的关节疼痛和炎症。

【适应症】^[3]

氯诺昔康用于急性轻度至中度疼痛和由某些类型的风湿性疾病引起的关节疼痛和炎症。

【规格】^[4]

粉针剂：8mg；片剂： 7.5mg。注射剂：4mg/支。

【用法用量】^[4]

类风湿性关节炎：口服本品，每日1次，每次15mg；骨关节炎为每日7.5mg。注射用粉针剂应用注射用水溶解，一定要缓慢地肌注。首剂量为8mg，如不能止痛可以再注射 8mg，但不能超过24mg；以后每日2 次，每次8mg，不得超剂量注射。

【药理作用及作用机制】 ^[5]

氯诺昔康可通过多种机制发挥作用：①在外周可通过抑制环加氧酶的活性而抑制炎症部位前列腺素的生物合成。②不抑制5-脂质氧化酶的活性，因而不抑制白三烯的合成，也不将花生四烯酸向5 -脂质氧化酶途径分流，而白三烯可抑制脊髓的伤害感受器的冲动过程，因而可通过激活内源性阿片神经内啡肽系统而产生中枢镇痛作用。③ 抑制内毒素刺激下一氧化氮的生成，对可诱导的一氧化氮合酶起作用。④ 抑制内毒素介导的单核细胞IL-6的合成，降低TNF-α和TNF-β的活性 。

【药代动力学】^[5]

1. 吸收和分布

口服、肌注氯诺昔康的生物利用度为100％ ，并可在多次给药后快速达到稳定的血浆浓度。药物血浆峰浓度、血浆浓度达峰时间和血浆浓度一时间曲线下面积均与剂量呈正比，在多次给药后，氯诺昔康并不出现蓄积。

2.代谢和排泄

氯诺昔康的血浆清除半衰期为3～5 h、平均4 h，这比其他昔康类NSMDs的半衰期短，累积风险少耐受性高。氯诺昔康可完全代谢，主要被代谢为无活性的5 r_羟基氯诺昔康，经肾脏和肠道排泄，5 一羟基氯诺昔康的消除半衰期为1 1 h。有数据表明，氯诺昔康消除半衰期存在很大的个体差异，这提示存在着多型性代谢，其代谢产物出现的速率与原形氯诺昔康从血浆中的消失速率成正比，以代谢产物形式被完全排泄 ]。

3.在动物体内转运研究

口服氯诺昔康在大鼠体内的分布，雄性大鼠单剂口服氯诺昔康0.3 mg／kg，1 h后大部分组织放射性都达到量。服药后1 h肝和肾的放射性活性分别是血浆的2.9和1.4倍，其他组织的水平或者与血浆相似或者低于血浆。随后大部分组织的放射性均降到与血浆平行的水平。雄性大鼠和雌性大鼠的分布模型相似，但雌性的大部分组织放射性高于雄性。在妊娠的第l2和18天，胎儿的放射性水平在每个时间点都低于母体血浆的20％，表明低的胎盘转运。在乳汁中，最高的放射性水平是在哺乳大鼠给药后8 h，这时的浓度是血浆的6.08倍，然而乳汁浓度比血浆浓度下降的更快。

【不良反应】^[3]

 可引起头晕、头痛、胃肠功能障碍，例如胃痛、消化不良、恶心、呕吐等。

【药物相互作用】^[4]

氯诺昔康的相互作用较多，与ACEI、抗凝血药、其他非甾体解热抗炎药、利尿药、降糖药、钾制剂、甲氨喋呤、西米替丁、地高辛应避免合并用药。

【注意事项】^[6]

1. 禁忌证 对本品成分过敏者、孕妇、哺乳期妇女、18 岁以下患者。

2. 慎用 轻至中度肝肾功能不全者、有胃肠道出血或十二指肠溃疡病史者、凝血障碍者、哮喘患者。

3 . 可引起皮肤潮红或注射部位疼痛、发热、刺痛等，肌内注射时间应大于5秒，静脉注射时间应大于15秒。还可能出现躁动、血压升高、心悸、寒战、多汗、白细胞减少、血小板减少及排尿障碍等不良反应，但发生率低于1%。

【合成】^[7]

一种非甾体抗炎镇痛药氯诺昔康的制备方法，包括如下步骤：

步：2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺的制备

Boc-肌氨酸与2-氨基吡啶溶解在THF，DMF，或者乙腈中，以EDCI/HOBT为缩合剂，合成酰胺，然后在酸性条件下脱Boc保护，制得2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺(I)；具 体反应如下：

第二步：3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯的制备(II)

2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺溶于乙酸乙酯中，加入缚酸剂，室温下滴加5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液，室温反应制备5-氯-3-[[N-甲基-N- (乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(II)；具体反应如下：

第三步：氯诺昔康的制备(III)

5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(II)溶于叔丁醇 中，加入相应的叔丁醇钠，回流反应制备氯诺昔康(III)；具体反应如下：

【主要参考资料】

[1] 王京燕; 王洪权. 新的非甾体抗炎药物氯诺昔康. 解放军药学学报, 2002, 18.4: 215-217.

[2] 郑艳彬; 李雪宁. 非甾体抗炎药氯诺昔康. 国外医药: 合成药. 生化药. 制剂分册, 2001, 22.3: 166-169.

[3] 口腔临床药物手册

[4] 最新全科医师用药手册

[5] 瞿浩; 夏玮. 氯诺昔康的药理及临床应用. 山东医药, 2011, 51.29: 112-113. -

[6] 临床处方药物手册

[7] 姚文瑾.一种非甾体抗炎镇痛药氯诺昔康的制备方法. CN201710277910.8 ，申请日2017-04-25