联苯苄唑是一种外用型的局部抗真菌药物

【概述】

联苯苄唑(Bifonazole，商品名霉克、美克，Mycospor) 是一种新型的氮取代性不含卤素的咪唑类局部抗真菌药。联苯苄唑能通过多种途径抑制、杀灭真菌,显示其广谱、高效的抗真菌活性。在临床上主要用于浅表皮真菌感染病、手足癣、体股癣、花斑癣、皮肤念珠菌、糠秕孢子毛囊炎等。此外,外用还可治疗甲癣、耳真菌病、溢脂性皮炎、酒渣鼻及念珠菌龟头炎等,疗效确切;作用持久,每日只需涂抹1次;安全可靠,经皮吸收甚少,不产生全身副作用;广泛使用,不产生抗药性。故联苯苄唑现已被制成1%的霜剂、酊剂等广泛用于皮肤癣菌的治疗,可与40%的尿素一起制成2%的糊剂用于甲癣的治疗。

【药理作用】

联苯苄唑具有广谱抗皮肤癣菌,酵母菌,丝状菌和双相真菌的功效,并具有较强的抗菌活性.对糠秕马拉色菌和革兰阳性球菌亦有效。动物实验性皮肤癣菌病外用效果佳。

【作用机制】

联苯苄唑是一种外用型的局部抗真菌药物，化学式为(±)1-(α-联苯-4-基苄基)-1H-咪唑，研究发现，联苯苄唑的抗菌作用机制主要是阻断真菌细胞膜的生物合成的两个环节，一个环节是阻断羟甲基戊二酸辅酶A(HMGCoA)转换成甲羟戊酸过程，另一个环节则是阻断2，4-甲基聚二水羊毛甾醇(2，4-methylenedihydrolanosterol)转化为脱甲基甾醇(des-methyl-sterol)，从而双重抑制麦角甾醇的合成，使真菌细胞膜受损，促使真菌细胞内放出钾离子和无机磷酸，使细胞外液增高最终导致真菌细胞死亡。通过以上环节的双重抑制作用，使联苯苄唑的抗菌力强于一般的咪唑类抗真菌药物。

【药物动力学】

用14C标记的联苯苄唑外涂皮肤后,皮肤各层组织的放射活性测定结果显示:联苯苄唑的浓度从表皮角质层的1mg/cm3依次到真皮乳头层的5μg/cm3,所有各层的浓度均在抗真菌活性范围内,证明了此药外用的有效性。真菌细胞吸收后,在10～30min后细胞浆中就有高浓度的活性物质,且持续100～120h。1%联苯苄唑霜使用后,在真皮内活性可持续48h,且血中浓度低于HPLC最低检测浓度。可见,联苯苄唑霜外用后不仅疗效高,且作用持久,临床只需每日涂抹1次即可。

【制备方法】

1.4-苯基二苯酮(2） 将联苯100g(0.648mol)、苯甲酰氯91.1g(0.648mol)、无水三氯化铝120g混合。于搅拌下,升温至150℃反应8h。降温至120℃以下,慢慢滴加10%盐酸250ml。加毕,加入苯250ml回流lh。水解毕,放冷,分去水层,有机层用水洗涤至中性后,蒸干,乙醇重结晶,得2133.6g,收率80%.

2.4一苯基二苯甲醇(8) 将2100g(0.387mol)、乙醇石500ml混合,搅拌下,加入硼氢化钠13g(0.342mol)。升温回流,滴加40%氢氧化钠13ml,反应8h。反应毕,蒸去乙醇约300ml,降温至40℃,慢慢滴加10%盐酸400ml,不断搅拌,使结晶析出,降温至30℃以下,过滤,水洗至中性。得浅黄色398g.

3.4一苯基二苯氯甲烷(4） 3 100g(0.38mol)、苯320ml混合,搅拌,加热至40℃使溶,慢慢滴加磺酰氯74.2g(0.63ml)。滴加毕,缓缓升温至78℃,回流30min然后蒸苯至内温95℃为止。冷却结晶,过滤石油醚洗涤,滤干后得白色385.0g。

4.联苯苄唑（1） 将4 100g(0.359mol)、丙酮320ml、咪 唑62g(0.912mol少混合,搅拌,加热回流4 h,加炭脱色30min,过滤,滤液冷至10℃以 下结晶,过滤,丙酮洗涤,得粗品68.8g,收率 66.1%,mP140℃左右。 粗品加热溶于5倍丙酮,加炭回流30分钟,过滤,冷冻结晶,离心,干燥得结晶45.5g。收率40.7%,mp147-149℃。

图1为联苯苄唑的合成路线

【应用】　

1.治疗浅表性皮肤真菌感染 联苯苄唑是治疗浅表皮肤真菌感染最常用的药物，对浅部真菌的MIC值(最小抑菌浓度，Minimuminhibitoryconcentration)较低，并具有较强的亲脂性，在皮肤局部用药后，能穿透角质层与皮肤细胞紧密结合，形成贮库，因此在去除药物后仍有较长时间的稳态释药过程，故用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病等有独特的优势。 联苯苄唑与其他抗菌药联合治疗浅表性皮肤真菌感染，发挥协同作用，临床效果显著。

2.治疗泌尿系统感染疾病 联苯苄唑不但是有效杀灭念珠菌的药物，也是目前少见的还没有发现耐药性的抗真菌药，因此联苯苄唑被广泛的应用于阴道炎、龟头炎等泌尿系统感染疾病的临床治疗中。

3.治疗脂溢性皮炎 脂溢性皮炎是由于一系列代谢、内分泌、饮食和环境等因素的改变造成皮脂腺分泌异常、皮脂成分改变与机体特异性免疫功能低下，使原存在于皮肤上的正常菌群如糠秕孢子菌、痤疮棒状杆菌大量生长繁殖侵犯皮肤所致。

4.治疗其他真菌感染疾病 糠秕孢子菌和白念珠菌在银屑病的发病和加重过程中起一定作用，同时发现联苯苄唑霜是治疗银屑病的较好的药物之一。5%过氧苯甲酰凝胶联合1%联苯苄唑凝胶治疗寻常痤疮并发马拉色菌感染，治愈率达93.75%。采用联苯苄唑乳膏剂治疗真菌性外耳道炎，治愈率达 79.88%，总有效率达100%。

【不良反应】

不良反应主要是少数患者有局部红斑,疹痒,龟裂,烧灼感或刺痛感,偶尔发生接触性皮炎。

【主要参考资料】

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