苯扎贝特的作用有哪些

【背景及概述】^[1][2]

高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia，HTG)是一种异族性甘油三酯蛋白合成 或降解障碍。指血中的甘油三酯以乳糜微粒和前β-脂蛋白中含量最高，它与动脉粥样硬化 的形成有很大的的关系。甘油三酯的升高与冠心病的发生有着重要的意义，血清甘油三酯 升高的价值比胆固醇为大，心肌梗塞尤为明显，82％的心肌梗塞者有高甘油三酯血症，而高 胆固醇者仅有47％。原发性高脂血症、肥胖症，动脉硬化、阻塞性黄疸、糖尿病，极度贫血、肾病综合症、胰腺炎、甲状腺功能减退，长期饥饿及高脂饮食后均可增高。饮酒后可使甘油三 酯假性升高。

高脂血症主要是指血胆固醇和/或甘油三酯升高高脂血症是人体脂肪代谢异常的 表现主要分为三类高胆固醇血症高甘油三酯血症和混合性高脂血症。混合型高脂血症是高脂血症的一种临床类型，它是指血清总胆固醇和甘油三酯的 含量均高，即总胆固醇。对于此类疾病，市场上的苯扎贝特类药物具有很好的治疗效果。

苯扎贝特(bezafibrate)，化学名为2-[ 4-[ 2-[ (4-氯苯甲酰基)氨基] 乙基] 苯氧基] -2-甲基丙酸，是第二代苯氧乙酸类调脂药，由德国BoehringerMannheim公司研发，1979年在西德和瑞士上市，我国于2000年批准生产。大量临床研究表明，其在降低三酰甘油、升高高密度脂蛋白胆固醇方面效果明显，主要用于高三酰甘油血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症治疗。近年来研究发现，联合应用辛伐他汀和苯扎贝特治疗混合性高脂血症患者，主要血脂参数达标效果优于单药治疗，并且贝特类药物是过氧化物酶体增生激活受体(PPARs)的配体，PPARs介导的效应主要包括脂类代谢、免疫反应等，因此，动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、肿瘤以及炎症性疾病等的发生、发展与PPARs有密切关系，PPARs将极有可能成为这些疾病治疗的新靶点。

【适应症】^[3]

苯扎贝特可作为一线降脂药物，适用于各种原因引起的高脂血症，尤其适用于高脂血症合并糖尿病患者。

【规格】^[3]

片剂：每片200mg；缓释片：每片400mg。

【用法用量】^[3]

口服：每次200～400 mg，每日3次。血脂降低后减量维持。

【药理作用及作用机制】 ^[4]

苯扎贝特为纤维酸类降脂药。苯扎贝特苯扎贝特可降低胆固醇，对胆固醇合成限速酶——甲基羟戊二酰辅酶A还原酶有抑制作用，使胆固醇合成减少；增加低密度脂蛋白分解、代谢，从而使胆固醇降低。还能降低甘油三酯，通过抑制乙酰辅酶A还原酶，使甘油三酯合成减少；活化肝脏的脂蛋白酯酶使甘油三酯清除增加，从而使甘油三酯降低。可提高血清高密度脂蛋白浓度，并通过减轻机体胰岛素抵抗使血糖水平轻微下降。

【药代动力学】^[3]

口服易吸收，T_max为2h，t_1/2为2h，PBP为94%～96%，约有半量以原形从尿中排出，其余代谢产物则由粪便排出。

【不良反应】^[4]

 苯扎贝特副作用较小，长期应用可有胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹胀，偶有皮疹、血沉加快、肝区疼痛及血清转氨酶升高等。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[6]

苯扎贝特在妊娠期的安全性未确立，故孕妇不推荐使用。苯扎贝特是否分泌进入乳汁不详，故哺乳期妇女不宜服用。

【儿童用药】^[6]

儿童服用苯扎贝特的疗效及安全性，目前尚无实验研究加以证实，故不宜应用。

【老年用药】^[6]

老年人应根据肝肾功能状态调节用药剂量。如有肾功能不良时，须适当减少苯扎贝特用药量。

【药物相互作用】^[6]

1）苯扎贝特可明显增强口服抗凝药的作用，与其同用时应注意降低口服抗凝药的剂量，经常监测凝血酶原时间以调整抗凝药剂量。其作用机制尚不确定，可能是因为苯扎贝特能将华法林等从其蛋白结合位点上替换出来，从而使其作用加强。

2）苯扎贝特与其他高蛋白结合率的药物合用时，也可将它们从蛋白结合位点上替换下来，导致其作用加强，如甲苯磺丁脲及其他磺脲类降糖药、苯妥英、呋塞米等，在降血脂治疗期间服用上述药物，则应调整降糖药及其他药的剂量。

3）氯贝丁酸衍生物与HMG－CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀等合用治疗高脂血症，将增加两者严重肌肉毒性发生的危险，可引起肌痛、横纹肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等肌病，应尽量避免联合使用。

4）苯扎贝特主要经肾排泄，在与免疫抑制剂，如环孢素合用时，可增加后者的血药浓度和肾毒性，有导致肾功能恶化的危险，应减量或停药。苯扎贝特与其他有肾毒性的药物合用时也应注意。

5）苯扎贝特能增加降糖药的作用。

【注意事项】^[4]

1.孕妇、哺乳期妇女、严重肝肾功能不全者禁用。儿童慎用。

2.用药期间要定期检查肝功，如发现转氨酶升高者应立即停药。

【合成】^[1][5]

方法1：对羟基苯甲醛、盐酸盐、氯化物、氯仿为主要原料，通过酰化，缩合，等工序合成苯扎贝特：

方法2：以对氯苯甲酰氯和对羟基苯乙胺为原料先合成N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺，再在相转移催化下与丙酮、氯仿于甲苯中缩合得到苯扎贝特：

【主要参考资料】

[1] 吴洁, 固旭, 李东, 丁爱忠, & 戴晓阳. (2010). 降脂药苯扎贝特合成工艺改进. 中国新药杂志, (4), 311-312.
[2] 操铖；高煜.一种苯扎贝特片及其制备方法  CN201711250933.6 ，申请日2017-12-01.

[3] 常用新药手册.

[4] 全科医生药物手册.

[5] 苯扎贝特的合成研究.

[6] 苯扎贝特片说明书.