苯扎贝特的药理作用

概述^[1]

甘油三酯血症(hypertriglyceridemia，HTG)是一种异族性甘油三酯蛋白合成或降解障碍。指血中的甘油三酯以乳糜微粒和前β-脂蛋白中含量最高，它与动脉粥样硬化的形成有很大的的关系。甘油三酯的升高与冠心病的发生有着重要的意义。对于此类疾病，市场上的苯扎贝特类药物具有很好的治疗效果。扎贝特氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，主要用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症。

药理作用^[2]

本品为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药。其降血脂作用有两种机制，一是本品增高脂蛋白脂酶和肝脂酶活性，促进极低密度脂蛋白的分解代谢，使血甘油三酯的水平降低。其次是本品使极低密度脂蛋白的分泌减少。本品降低血低密度脂蛋白和胆固醇，可能通过加强对受体结合的低密度脂蛋白的清除。本品降低血甘油三酯的作用比降低血胆固醇作用强，也使高密度脂蛋白升高。此外本品尚可降低血纤维蛋白原。

药物相互作用^[2]

本品能增加降糖药的作用，其余同益多酯。

制备^[3]

苯扎贝特合成工艺：

1）4-羟基-β-硝基苯乙烯的制备

称取对羟基苯甲醛91.5g和醋酸胺37.5g放入在500mL的四口烧瓶中，量取硝基甲烷81mL和冰乙酸225mL，也放入四口烧瓶。升至118±2℃之间，回流反应2h。回流后，用自来水降温至25℃左右，保温30min。将冷却好的反应液滴入盛有200mL冰水的1000mL的四口烧瓶中，快速搅拌。控制冰水溶液的温度不超过5℃。滴完后，在5℃左右搅拌15min。抽滤，滤饼再用20mL/次的冰水洗涤3次，抽干，得到湿的4-羟基-β-硝基苯乙烯粗品。用乙醇-水精制得4-羟基-β-硝基苯乙烯精品。

2）酪胺的制备

称取4-羟基-β-硝基苯乙烯25g和80g乙醇，投入2000mL的四口烧瓶中，搅拌溶解。当完全溶解后，同时缓慢滴加浓盐酸895g。控制瓶内温度始终在25℃左右，滴完后，加水500mL，搅拌缓慢加热温度升至85±2℃。此时，75g锌粉分次加入，每次间隔15min。锌粉加完后，回流反应4h。将反应液降至25℃左右，滴加液碱进行中和。保持反应液的pH=8左右。过滤反应液，滤液用正丁醇提取，提取液进行减压浓缩。当回收150g正丁醇后，停止浓缩，降温至5℃时，缓慢搅拌，保温30min，料慢慢结晶析出。抽滤，滤饼用正丁醇10g/次洗涤3次，白色的滤饼在温度65℃干燥6h，得到白色粉末状固体酪胺精品。

3）N，O-二(4-氯苯甲酰基)酪胺的制备

称取酪胺24g放入在500mL的四口烧瓶中，量取硝基甲烷162mL(g)也放入四口烧瓶中。在室温下搅拌溶解15min。溶解后，滴加4-氯苯甲酰氯在1.5～2h内，保温搅拌30min。在45～60min之间加热升至98～100℃之间，回流反应2h。降温至5℃左右，保温搅拌30min。将冷却好的反应液滴入盛有400mL冰水的1000mL的四口烧瓶中，边滴边进行快速搅拌。反应液滴完后搅拌15min。用稀盐酸酸化，当溶液的pH值=6时，搅拌抽滤，滤饼用水150g、90g的10%碳酸氢钠溶液充分洗涤后，在80℃左右干燥8h，得到N，O-二(4-氯苯甲酰基)酪胺粗品。用丙酮精制，活性炭脱色得到白色粉末固体即为N，O-二(4-氯苯甲酰基)酪胺精品。

4）N-(4-氯苯甲酰)酪胺的制备

称取N，O-二(4-氯苯甲酰基)酪胺30g、量取甲醇300mL以及50g的氢氧化钾溶液依次放入在500mL的四口烧瓶中。在室温下搅拌溶解15min。加热40～45℃之间水解反应2.5h。用冷却水冷至25℃以下，滴加稀盐酸，中和未反应的氢氧化钾。当溶液的pH=7时，搅拌10min后。抽滤，滤饼用水100g、80g的10%碳酸氢钠溶液洗涤，抽干，75℃干燥6h得到湿的N-(4-氯苯甲酰)酪胺粗品。用丙酮精制，活性炭脱色得到N-(4-氯苯甲酰)酪胺精品。

5）苯扎贝特的制备

称取N-(4-氯苯甲酰)酪胺27.5g、丙酮480g和4g的TEBA投入1000mL的四口烧瓶中。启动搅拌，用开冰盐水冷却。当温度降至15℃时，加入粉碎好的氢氧化钠70g，继续搅拌45min。加热温度在30～35℃之间时，滴加氯仿。控制氯仿滴加速度，确保在5h内加完。回流保温3h。常压蒸馏回收丙酮。当回收到215g丙酮时，冷却水降温冷却至20℃以下，滴加盐酸，调pH=3.5～4.0时。抽滤、干燥8h，得到干品(HPLC≥98%)。将干燥好的苯扎贝特粗品整批和丙酮投进500mL的四口烧瓶中，在室温下搅拌10min。用500W的恒温电热套对苯扎贝特粗品丙酮溶液进行加热至回流。加入4g活性炭回流脱色15min，过滤。滤渣弃之，滤液缓慢降温，苯扎贝特慢慢结晶析出。当溶液的温度降至5℃以下后，缓慢搅拌15min。过滤，滤液回收丙酮下次套用，滤饼用5℃左右的丙酮洗涤2次，抽干。得到的湿品在60℃干燥6h，得到白色粉末固体即为苯扎贝特精品。

主要参考资料

[1] CN201711250933.6一种苯扎贝特片及其制备方法

[2] 新编临床药物学

[3] 苯扎贝特的合成研究