盐酸利多卡因的合成

背景及概述^[1]

盐酸利多卡因化学名称为N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐-水合物，为常见的酰胺类局麻药。贴剂可作为表面麻醉剂，有止痛效果，可通过皮肤或粘膜吸收，临床上用于皮肤或粘膜部位的浅表手术前局部浸润麻醉；还可以减轻带状疱疹后神经痛，和其它局麻药一样，局部外用有一定的止痒作用，还具有抗心律失常作用。

制备^[1-2]

报道一、

(1)中间体2,6-二甲基苯胺的制备

在反应容器中依次加入2,6-二甲酚24.43g(0.2mol)、氨水63.1g(0.6mol)、5％Pd/C1.06g、2,6-二甲基环己酮2.52g(0.02mol)，185℃反应6h，降温至室温，过滤，回收Pd/C套用；滤液减压蒸馏，回收2,6-二甲基环己酮下次套用，剩余物加水洗涤一次，静置分层，油层即为中间体2,6-二甲基苯胺23.35g，HPLC纯度为98.32％，收率为94.73％。

(2)盐酸利多卡因的制备

向带有蒸馏装置三口瓶中依次加入甲醇钠15.12g(0.28mol)、中间体2,6-二甲基苯胺24.24g(0.2mol)和N,N-二乙氨基乙酸甲酯31.9g(0.22mol)，加热至95℃，边反应边蒸馏除去反应生成的甲醇，直至无甲醇蒸出时，再继续反应30min，冷却至室温，加入二氯乙烷溶解，水洗2遍，静置分层，有机层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液。

上述利多卡因碱的二氯乙烷溶液中，加入盐酸2.56g，然后以氯化氢调节PH为3.5，加入活性炭回流20min，过滤，滤液浓缩，冷却结晶，干燥得盐酸利多卡因48.28g，HPLC纯度为99.52％，收率为88.72％，总收率为84.04％。

报道二、

(1)向500L搪瓷反应釜中加入丙酮200L、2,6-二甲基苯胺50.0kg(412.6mol)、碳酸钾142.6kg(1031.5mol)，搅拌并调节物料温度至20±5℃，保持在此温度范围内高位滴加氯乙酰氯48.9kg(433.2mol)，滴完后在此温度下搅拌反应0.5h。加入二乙胺33.2kg(453.9mol)，加热至60±5℃反应8h，过滤，搅拌下向滤液中加入盐酸，调节滤液pH至4以下。

(2)将上述反应液在50±5℃下减压浓缩至无液体蒸出，加入200L丙酮，加热溶解完全后加入2kg活性炭，在55～65℃下搅拌脱色0.5h，压滤至洁净区结晶釜，搅拌降温结晶，降温至-5℃以下保持3h，甩滤，双锥40～50℃真空干燥4h，得白色结晶性粉末93.4kg，收率：78.38％，HPLC归一化纯度：99.84％。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201510738390.7一种盐酸利多卡因的制备方法

[2][中国发明]CN201911046830.7一种盐酸利多卡因的制备方法