5-吲唑羧酸乙酯的应用

背景及概述^[1]

5-吲唑羧酸乙酯属于一种吲唑衍生物，吲唑类化合物具有很多医药用途。吲唑在第3位的直接锂化或镁离子化是困难的，因为这些杂环容易碎裂，导致形成氨基腈。Andreas等人报道了以5-吲唑羧酸乙酯为原料进行3位取代制备吲唑3位取代的衍生物。

应用^[1]

步骤一、1-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑-4-羧酸乙酯的制备

将5-吲唑羧酸乙酯（2.362 g，20 mmol）溶于50 mL N，N二甲基甲酰胺中，并在冰冷却下加入氢化钠（油中含量为60％，1.0 g，25 mmol），然后搅拌 30分钟。 向反应混合物中加入氯甲基甲基醚（1.76g，22mmol），然后在室温下搅拌30分钟。 向反应混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。 有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂。 将残余物纯化并通过硅胶柱色谱法（戊烷：乙醚＝ 4∶1），得到1-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑-4-羧酸乙酯（3.59g，56％），为黄色油。

步骤二、3-（4-（乙氧基羰基）苯基）-1-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-1-吲哚-4-羧酸乙酯的制备

将装有磁力搅拌棒和隔垫的干燥且氩气冲洗过的10 mL Schlenk烧瓶装入1-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑-4-羧酸乙酯（2.0 mmol）在干燥THF（2mL）中的溶液以及50μL十四烷（内标 GC分析）。在50℃下搅拌，滴加锌碱（1.1mmol）并在相同温度下搅拌。通过GC分析检查金属化的完成，并用在干燥THF中的 I2淬灭反应。

加入Pd（dba）₂（56mg）和三(2-呋喃)磷化氢（46mg）的THF（2mL）溶液，然后加入4-碘苯甲酸乙酯（607mg，2.2mmol）。将反应混合物在50℃下搅拌24h。用饱和NH4Cl溶液（10 mL）淬灭反应，用乙醚（3×20 mL）萃取，用无水MgSO₄干燥。过滤后，将溶剂真空蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化（戊烷：乙醚＝ 2∶1），得到3-（4-（乙氧基羰基）苯基）-1-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-1-吲哚-4-羧酸乙酯（424mg，45％），为无色油状物。

参考文献

[1] Andreas, Unsinn, Paul, et al. Regioselective zincation of indazoles using TMP2Zn and Negishi cross-coupling with aryl and heteroaryl iodides.[J]. Chemical communications (Cambridge, England), 2012.