碳青霉烯类抗生素比阿培南

比阿培南(biapenem)是日本Lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已经于2002年3月在日本上市，临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰氏阴性需氧菌、革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染，其中主要用于并发性腹腔内感染、下呼吸道感染 (包括细菌性肺炎)以及并发性尿道感染，此外，比阿培南在治疗整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染时均具有很好的疗效。与已上市的亚胺培南/西司他丁相比较，本品最显著的特点是在2-位S上具有双环三唑1β-甲基碳青霉烯，构效关系研究表明，1β-甲基的引入使比阿培南对肾脱氢肽酶(DHP-I)稳定，无须和DHP-I抑制剂联合用药；2位侧链上的三唑正离子结构使它具有良好的外膜渗透性。本品和美罗培南一样，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。比阿培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌（包括耐药的绿脓杆菌）、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对DHP-1的稳定性较亚胺培南强。较其他已上市的碳青霉烯类品种，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药；并且无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗。本品抑制绿脓杆菌和厌氧菌的活性比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌活性比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌等比头孢他定有效。比阿培南已成为新一代抗菌谱广、药物动力学特性优良并对DHP-I稳定的碳青霉烯类抗生素。

【品名】比阿培南
【汉语拼音】Bi’apeinan
【英文名】Biapenem
【化学名】(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑离子-6-基)]-硫-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸
【分子式】C15H18N4O4S
【分子量】350.40
【类别】化学药品3.1类
【性状】本品为白色至微黄白色结晶性粉末。

药理毒理

比阿培南为碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，对革兰阳性、革兰阴性的需氧和厌氧菌有广谱抗菌活性。比阿培南对人肾脱氢肽酶I（DHP-I）稳定，可单独给药而不需与DHP-I抑制剂合用。
毒理研究：重复给药毒性：大鼠和犬连续3个月静脉注射比阿培南，主要毒性反应为粪便异常，出现稀便、水样便、粘液便等。大鼠静脉注射比阿培南600mg/kg/d，肾小管上皮细胞出现轻度浊肿；脾脏和盲肠肿大，但未见病理学改变。
遗传毒性：比阿培南的细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：大鼠妊娠前和妊娠初期静脉注射300mg/kg/d，出现摄食量减少、体重下降等毒性反应，但对其生育力未见影响。妊娠大鼠器官形成期静脉注射比阿培南300mg/kg/d，导致F1代胎仔体重降低，但对胎仔没有致死效应和致畸作用。围产期毒性试验中，100mg/kg/d及以上剂量组的F1代雌鼠在6周龄检查时见阴道张开延迟；但在10周龄时，未见生殖功能有异常变化。比阿培南对F2代胎仔和仔鼠均无明显影响。

药代动力学

1.血药浓度健康受试者（5例）进行三次静脉滴注比阿培南，每次60分钟，剂量分别为150mg、300mg及600mg，血药浓度与给药剂量呈线性关系。
2.体内分布30分钟或60分钟单次静脉滴注比阿培南300mg时，骨盆液中最高浓度为9.6ug/ml。用药6小时后唾液中药物浓度为0.1～2.5μg/g。
3.代谢健康成人（5例）单次静脉滴注比阿培南150mg、300mg及600mg，以及多次静脉滴注300mg和600mg后，血液均未检出代谢物，代谢物中有9.7%～23.4%经尿排泄。并且代谢物均无抑菌活性。
4.排泄健康成人（5例）60分钟单次静脉滴注比阿培南150mg、300mg、600mg时，给药后0～2小时的平均尿中比阿培南浓度分别为325.5、584.8和1105.1μg/ml，在给药后8～12小时尿中药物浓度分别为2.4、4.7和21.4μg/ml。而且0～12小时累计排泄率分别为62.1％、63.4％和64.0％。
5.肾功能不全患者给药后的血药浓度对肾功能不全患者（3例），静脉滴注本品300mg，每次60分钟，结果表明，肾功能减退时，本品半衰期延长。

适应症

对本品敏感的菌株有：葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属（屎肠球菌除外）、莫拉氏菌属、大肠菌、柠檬酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、放线菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、普氏菌属、梭形杆菌属等。
本品适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。

用法用量

每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。成人每日0.6g，分2次滴注，每次30～60分钟。可根据患者年龄、症状适当增减给药剂量。但1天的给药量不能超过1.2g。

临床应用

适应证:临床应用包括对本品敏感的G+菌、G-菌和厌氧菌等的急慢性感染。
剂量与疗程:一般静滴剂量为600 mg/d，bid，少数病例300或450mg/d,bid；疗程一般为7～15 d，少数病例4～6d或16～21d。
疗效:应用BIPM治疗1340例各种感染性疾病，其中可供评价1255例，有效1101例，总有效率为87.7%。各种感染分述如下：内科感染病例中，大多数为呼吸系统感染症，共485例，有效例数434，有效率89.5%，其中肺炎有效率89.9%(266/296)，慢性支气管炎有效率94.1%(48/51)，支气管扩张继发感染有效率92.1%(35/38)；其他感染如败血症、心内膜炎以及肝胆道感染等也有优异疗效。G+菌清除率为95.5%，其中肺炎球菌为100%；G-菌清除率为83.8%，其中流感杆菌和大肠杆菌的清除率分别为91.5%和100%。泌尿系统感染病例主要为复杂性尿路感染225例，有效179例，有效率79.6%；单纯性肾盂肾炎和急性前列腺炎的有效率分别为83.3%和100%。妇产科感染133例中，子宫内感染51例，有效50例(98%)，子宫附件炎31例，有效28例(90.3%)，其他妇产科感染同样有优异疗效。

不良反应

国外文献报道，最为常见的不良反应为皮疹/皮肤瘙痒、恶心、呕吐以及腹泻等。在2348个病例中，有64例（2.7%）出现不良反应，主要表现为皮疹（1.0%）、腹泻（0.7%）等。2287个病例中，有304例（13.3%）的522个临床检测指标异常，主要表现为ALT(GPT)上升(144例，6.3%)、AST（GOT）上升（93例，4.1%）、嗜酸性粒细胞增多（77例，3.4%）等。
本品严重不良反应包括：
  1.休克（<0.1%）、过敏；
  2.间质性肺炎（0.1~5%），PIE综合症；
  3.伪膜性大肠炎等严重肠炎；
  4.肌痉挛、意识障碍；
  5.肝功能损害、黄疸；
  6.急性肾功能不全。

注意事项

1.对碳青霉烯类、青霉素类及头孢类抗生素药物过敏者慎用；
  2.本人或直系亲属有易诱发支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等症状的过敏性体质者慎用；
  3.严重的肾功能不全者慎用；
  4.老年患者慎用；
  5.进食困难及全身状况恶化者，可能会出现维生素K缺乏症状，应注意观察；
  6.有癫痫史者及中枢神经系统疾病患者慎用；
  7.用班氏试剂、斐林试剂进行试纸反应和临床尿糖检测，均有可能出现假阳性结果；
  8.Kveim test 试验中有可能呈现阳性结果。

开发前景

我国在碳青霉烯类领域的开发研究较晚，迄今为止仅有亚胺培南、美洛培南等在国内开发上市。现选择开发比阿培南意义重大：
1. 在过去10年中，细菌对抗生素的耐药性发展很快，病原菌在求生存的战斗中具有惊人的适应性，一次又一次的造成了临床几乎无法解决的严重问题。临床迫切需要抗生素的更新。在国内开发比阿培南能为临床提供一个好品种，在一定程度上解决细菌耐药问题。
2. 碳青霉烯类品种均具有相同的母体—手性的1β-甲基碳青霉烯双环体系，对这一关键中间体的技术突破，将大大促进我们在这一研究领域从仿制药物向创新药物的转变，也为我国β-内酰胺抗生素研究由传统的半合成向全合成研究打下基础，克服我国半合成品种受基本原料制约、成本高、在国际市场上无竞争力的缺陷。