比阿培南的药效学

背景及概述^[1]

碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发展起来的结构全新的β-内酰胺类抗生素，它对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌、需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强效抗菌作用，并在临床上广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染。比阿培南(biapenem，L-627)是日本Lederle公司开发的新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，化学名称为(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑离子-6-基)]-硫-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸。与已上市的亚胺培南/西司他丁相比较，1β-甲基的引入使比阿培南对肾脱氢肽酶(DHP-I)稳定，无须和DHP-I抑制剂联合用药；2位侧链上的三唑正离子结构使它具有良好的外膜渗透性。比阿培南已成为新一代抗菌谱广、药物动力学特性优良并对DHP-I稳定的碳青霉烯类抗生素，2002年3月已经在日本上市。

药效学^[2]

比阿培南对革兰阴性(G－)菌及革兰阳性(G+)菌具有广谱而优异的抗菌效果，全世界范围内已经对6000多株临床分离菌株进行了比阿培南、美罗培南和亚胺培南的敏感性测试，90%以上的致病菌对比阿培南敏感。众多研究表明，比阿培南对G－菌具有良好的体外抗菌活性临床分离850株G－致病菌，其MIC90范围是0．03～3．13mg·L^－1，其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、奇异变形菌和弗氏柠檬酸杆菌对本品高度敏感。对G－菌作用优于美罗培南和亚胺培南，亦优于头孢吡肟、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦和环丙沙星。目前G－杆菌是医院感染的主要病原体，非发酵菌已经成为常见的病原体，在重症监护病房(ICU)尤为如此。有研究显示，比阿培南对非发酵菌的体外抗菌活性与美罗培南相当，可作为非发酵菌感染的选用药物。研究显示，试验共分离出致病菌133株，对比阿培南、亚胺培南、头孢克肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦的敏感率分别为89．71%，98．55%，56．25%，75%和85．29%。药敏结果显示，比阿培南的敏感率与亚胺培南相当(P＞0．05)，高于头孢克肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦(P＜0．01)。

药动学^[2]

静脉注射比阿培南后的血药浓度-时间曲线符合二房室开放模型，药物静脉滴注30min达峰值，稳态表观分布容积大说明该药在体内分布较广，体内消除半衰期短。健康志愿者单次静脉滴注本品20，40，80，150，300和600mg，Cmax和AUC呈剂量依赖性，t1/2为(1．3±0．8)h；12h内原药回收率为(63．1±2．7)%；多次给药(300和600mg，iv，bid)未发现血浆有蓄积；仅有1名受试者在多次给药时，发现轻度的转氨酶升高。药动学结果显示，临床用药要根据年龄、症状适量增减剂量；对高龄者要注意用药量和给药间隔。研究显示，单次用药剂量分别为150，300及600mg时，血浆中比阿培南的Cmax和AUC与剂量存在剂量相关性，Cmax、AUC0-t及AUC0-∞与给药剂量的相关系数分别为0．9996，1．0000及0．9999，Cmax、AUC0-t及AUC0-∞随剂量增大而增加，显示良好的线性药动学特征。

不良反应^[3]

国外文献报道，最为常见的不良反应为皮疹/皮肤搔痒、恶心、呕吐以及腹泻等。在2348个病例中，有64例（2.7%）出现不良反应，主要表现为皮疹（1.0%）、腹泻（0.7%）等。在2287个病例中，有304例（13.3%）的522个临床检测指标异常，主要表现为ALT(GPT)上升(144例，6.3%)、AST（GOT）上升（93例，4.1%）、嗜酸性粒细胞增多（77例，3.4%）等。本品严重不良反应包括：

（1）休克（＜0.1%）、过敏；

（2）间质性肺炎（0.1%～5%），PIE综合症；

（3）伪膜性结肠炎等严重肠炎；

（4）肌痉挛、精神障碍；

（5）肝功能损伤、黄疸；

（6）急性肾功能不全；

注意事项^[3]

（1）对碳青霉烯类、青霉素类及头孢类抗生素药物过敏者慎用；

（2）本人或直系亲属有易诱发支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等症状的过敏性体质者慎用；

（3）严重的肾功能不全者慎用；

（4）老年患者慎用；

（5）进食困难及全身状况恶化者，可能会出现维生素K缺乏症状，应注意观察；

（6）有癫痫史者及中枢神经系统疾病患者慎用；

（7）用班氏试剂、斐林试剂进行试纸反应和临床尿糖检测，均有可能出现假阳性结果；

（8）Kveimtest试验中有可能呈现阳性结果。

制备^[4]

将MAP16g和比阿培南侧链6.5g加入到反应瓶中，加入90ml乙腈、25ml丙酮和15mlDMF，0度下加入N，N-二异丙基乙胺7.1g，待有晶体析出，养晶1h，抽滤，滤饼加入150ml二氯甲烷中搅洗1h，抽滤，干燥；滤饼加入50ml、50％乙腈水溶液，温控25℃溶解30min，抽滤去除不溶物，再用10ml、50％乙腈水溶液洗涤；取乙腈水溶液于30℃水浴蒸馏去除乙腈，再加入180ml丙酮结晶，大量白色晶体析出，养晶30min，降温至0℃养晶30min，抽滤，干燥，得比阿培南对接物11.8g，白色；配置0.30NpH为5.5EDTA-NaOH溶液150ml*2，温控27℃加入5.9g*2(分两小批用不同锌粉投料)白色比阿培南对接物，各加入F20100120批锌粉35.8g和F20100208批锌粉25.3g；反应结束即抽滤，微量水洗涤，过柱SP207树脂吸附，350ml纯化水洗柱后，5％IPA溶液解析，流出液150ml后开始收集，至无比阿培南结束；加入收集液5倍体积的无水乙醇结晶，降温至0℃度养晶1h，抽滤，干燥得比阿培南2.95g*2；纯度99.3％、99.4％摩尔收率74.47％。

参考文献

[1]李浩,刘浚.新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素比阿培南[J].国外医药(抗生素分册),2003(06):261-264+291.

[2]杜晓明,姜继国,穆晓攀.新一代碳青霉烯类抗菌药比阿培南[J].中国药师,2014,17(07):1234-1236.

[3]注射用比阿培南说明书

[4]CN201510700820.6一种高纯度比阿培南的合成方法