α-硫辛酸的生物药剂学特点和制备

背景及概述^[1]

α-硫辛酸(α-lipoicacid,LA)被誉为“万能抗氧剂”，是已知天然抗氧剂中效果最强的一种，动植物组织中LA通常与蛋白质分子中的赖氨酸残基ε-氨基共价结合，以酰胺键的形式存在。LA含量最高的植物是菠菜、其次为番茄和甘蓝；在动物体内肝脏和肾脏组织中LA含量最高。LA不仅是丙酮酸脱氢酶的辅助因子，它还是代谢性抗氧剂，在生物体内可以转化为还原型的二氢硫辛酸(DHLA)。近年来，LA和DHLA在抗氧化、糖代谢、糖尿病并发症和其他多种疾病的治疗方面的重要作用受到国际生物医学领域的高度关注。

生物药剂学特点^[1]

α-硫辛酸的药代动力学研究资料显示，常规口服剂型的α-硫辛酸其血药浓度仅在一个小时之内就出现峰浓度，服用200mg的硫辛酸其消除半衰期仅为32.7min，服用600mg的硫辛酸仅仅是28min。12个健康志愿者分别服用600mg硫辛酸，给药前以及在给药后的不同时间点分别采血测定硫辛酸血药浓度，数据显示普通片组达峰时间是0.5h，而缓释片组则是1.25h，是普通片的2.5倍(p＜0.02)，普通片组的峰浓度是6675±3703ng/L,而缓释片组是1793±742ng/L，给予缓释片组在数个小时内维持一定的血药浓度，而普通片组的血药浓度则迅速下降。要想维持体内有效的血药浓度，每天至少要口服硫辛酸6次。Evans等考察了一种新型的硫辛酸控释片对果糖胺水平的影响，15名2型糖尿病患者在前6个星期给予900mg的硫辛酸控释片，之后的6个星期给予1200mg，随后3个星期为洗净期。在完成治疗的第12个星期，果糖胺水平由原来的313±48.6μmol/L降为283±48.7μmol/L(p＜0.05)，说明硫辛酸缓释制剂是可以降低2型糖尿病患者的血浆果糖胺浓度。

制备^[3]

首先称取100g氯乙烯放入装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的500mL三口烧瓶中，在常温下，向其中加入25mL质量浓度为65％硫酸溶液，随后将三口烧瓶置于超声振荡仪中，在超声频率为25KHz，超声功率为100W下振荡反应35min，待振荡反应结束，以3℃/min的速率提升三口烧瓶温度至85℃，并向其中缓慢滴加50mL质量浓度为80％三氯甲烷溶液，控制15min内滴加完成，滴加的过程中持续保持搅拌状态，待滴加结束，密封升温至50℃，压力升至0.2MPa，聚合反应1h后，生成1,2,5,7-四氯辛烷；然后将生成的1,2,5,7-四氯辛烷倒入容器中，并向其中加入1,2,5,7-四氯辛烷质量1倍氢氧化钠，在40℃下以500r/min的速率搅拌5min，待搅拌结束，静置40min，过滤，去渣留液，得到2,4,6-三烯辛醇；接下来将上述得到的2,4,6-三烯辛醇置于反应釜中，密闭反应釜，在反应釜温度为110℃，压力为0.5MPa条件下，以2L/min的速率向反应釜底部通入H2S，25min后停止通入，自行冷却至室温，生成4,6-二烯-α-硫辛酸；之后再在装有4,6-二烯-α-硫辛酸的反应釜底部以3L/min的速率通入氯化氢，在通入同时，以8℃/min的速率提升反应釜温度至160℃，反应釜压力至0.6MPa，20min后停止通入，利用风机将其快速冷却至室温，得到α-硫辛醇；再将上述得到的α-硫辛醇置于固定反应器中，加入α-硫辛醇质量50％氧化钙，控制优选温度范围为45℃，压力范围为1MPa，搅拌反应15min，待搅拌结束，再调升温度范围为48℃，压力范围至1.2MPa，继续搅拌反应10min，之后再向其中加入α-硫辛醇质量30％氧化镁，混合均匀，静置反应45min后，放入冰浴中降温至3℃得到晶体，过滤，得过滤物；最后在得到的过滤物中加入质量浓度为35％盐酸溶液，调节pH至1后，将其放入烘箱中，在105℃下烘干至恒重，随后将烘干物放入粉碎机中，粉碎过100目筛，从而得到α-硫辛酸。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201510068008.6一种α-硫辛酸缓释片及其制备方法【公开】

[2] [中国发明] CN201610240122.7 一种α-硫辛酸的制备方法