2-氯-4-氟-(9CI)-1H-苯并咪唑的制备和应用

背景及概述^[1]

2-氯-4-氟-(9CI)-1H-苯并咪唑是一种医药中间体，可由3-氟苯-1，2-二胺先制备4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，然后氯代得到。有文献报道其可用于制备ATR激酶抑制剂。

制备^[1]

a)在室温下将3-氟苯-1，2-二胺(0.600g，4.76mmol)溶解于THF(14.82ml) 中，并添加1，1′-羰基二咪唑(0.848g，5.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃下加热24小时。将混合物冷却至室温并添加在MeOH中的氨(1.5ml)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物用水(40ml)稀释且通过过滤收集所得褐色固体，用水洗涤，然后在真空中干燥，获得4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.700g，97％)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中；¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)6.81(2H，ddd)，6.88-6.95(1H，m)，10.82(1H，s)，11.08 (1H，s)；m/z：(ES-)M-H-，151.19。

b)将4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.7g，4.60mmol)在三氯氧磷(14.11ml，151.39mmol)中的溶液在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并真 空蒸发过量的三氯氧磷。用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)缓慢中和残余物(注意：放热)，然后用EtOAc(3×20ml)萃取混合物。将合并的有机层用饱和盐 水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，获得2-氯-4-氟-(9CI)-1H-苯并咪唑(0.740g，94％)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.01-7.11(1H，m)，7.23(1H，td)，7.32(1H，s)，13.59(1H，s)；m/z： (ES+)MH+，171.20。

应用^[1]

CN201180039088.2报道了2-氯-4-氟-(9CI)-1H-苯并咪唑可用于制备4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺和4-氟-N-甲基-1-{4-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((S)-S-甲基磺酰亚氨基)环丙基]嘧啶-2-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。这两个化合物在治疗增生性疾病(例如癌症)，尤其在治疗由共济失调-毛细血管扩张突变及RAD-3相关蛋白激酶抑制剂(通常称作ATR)介导的疾病中具有重要用途。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201180039088.2 吗啉代嘧啶及其治疗用途