3-[[[3-[4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基]氧基]甲基]苯甲酸的制备

发布日期:2020/8/27 14:16:06

背景及概述^[1]

3-[[[3-[4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基]氧基]甲基]苯甲酸又叫3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸，是一种ALDH-2抑制剂。

ALDH-2抑制剂3-[[[3-[4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基]氧基]甲基]苯甲酸的Ip注射剂量依赖性阻断可卡因的复发。训练动物以自我给予可卡因(0.35mg/kg/inj)直到它们达到稳定的应答。它们随后在相同室中被训练，但是可卡因不再被获得。一旦它们将它们的杠杆按压应答降低到最小水平(条件反射减弱)，随后它们被给予引发剂量的可卡因(10mg/kg)，并且随之它们的应答杠杆按压显著增加(复原)。那些在可卡因的引发注射前接受3-[[[3-[4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基]氧基]甲基]苯甲酸(7.5和10mg/kg)的相同的动物没有表现出它们的杠杆按压应答方面的增加(没有复发)。

制备^[1]

方法一、

向3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸丙-2-烯酯(88.8mg，0.176mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(10mg，0.009mmol)在干燥的四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入吗啉(77mg，0.88mmol)，并在室温和氩气下搅拌混合物2小时。然后在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在丙酮中，与硅胶混合，在减压下除去溶剂，然后用包含1％乙酸的二氯甲烷/甲醇(95/5)洗提硅胶，以提供3-[[[3-[4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基]氧基]甲基]苯甲酸；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.1(br s，1H)，9.84(s，1H)，8.47(s，1H)，8.08-8.06(m，2H)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(d，1H，J＝7.7Hz)，7.58-7.45(m，3H)，7.30(d，1H，J＝1.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.9Hz)，5.38(s，2H)，3.03(s，3H)。(ESI)m/z 466(M+H)+。

方法二、

在3L 3颈圆底烧瓶中，将3-((3-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯(157.88g，302.70mmol)悬浮在HCO₂H(1026mL，6.5mL/g，Aldrich)中。利用加热套在50℃(内部温度)下加热混合物1小时。HPLC分析表明期望的产物和起始物质，分别为98.61％和1.39％。在大约30分钟将内部温度增加到80℃。在80℃下加热2小时后，HPLC分析表明期望的产物和起始物质，分别为99.82％和0.18％。关掉加热套，并且使悬浮液冷却到环境温度，然后搅拌8小时(期望的产物，99.86％，以及起始物质，0.14％)。

在搅拌8小时后，在室温(22℃)下向反应混合物中加入H2O(1104mL，在CVT处蒸馏)。将混合物分为2部分(放入3L 3颈烧瓶x2)。向每个烧瓶中加入H₂O(1500mL)。在该点处加入的水的总量为4104mL。在冰水浴冷却下，搅拌悬浮液至少1小时。通过2L过滤漏斗(中等)来过滤悬浮液。在过滤器上用H₂O(总共1000mL)冲洗残留物。将获得的残留物放入4L Erlen-Myer烧瓶中并悬浮在H₂O(3000mL)中。将混合物搅拌20分钟并通过2L过滤漏斗(中等)过滤。在过滤器上用H₂O(500mL)冲洗残留物。悬浮在4L烧瓶中的H₂O(3000mL)中，并且再重复一次过滤。获得的湿润物质为197.06g(非常浅的棕色湿润粉末)。将它置于两个干燥的碟子上并在高真空下在60℃下干燥18小时，以提供3-[[[3-[4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基]氧基]甲基]苯甲酸。