3-氯-4,5-二氟苯甲酸的制备

背景及概述^[1][2]

含氟芳香族化合物主要用作农药、医药等生理活性化合物的中间体，具有很好的热稳定性及较高的脂溶性。例如，用作除草剂、杀菌剂、抗肿瘤药物、抗老年痴呆症药物、功能染料等等。因为氟本身活性很高，在反应中很难控制，尤其是在特定的位置上引进分子时难度更大，所以含氟有机物的制备仍是一个很有挑战性的研究领域。本化合物3-氯-4,5-二氟苯甲酸是一种用途日益广泛的中间体，是常用的合成液晶化合物、医药化合物以及农药化合物的中间体。

3-氯-4,5-二氟苯甲酸

制备^[2]

方法一：

在1L瓶中加入300ml THF(分子量72.11，密度0.8892，3.7mol)、10％丁基锂溶液0.39mol(250g)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.39mol 56g)，在-10℃下滴加3-氯-4,5-二氟苯(99.8％)0.3mol(58g)(溶剂与3-氯-4,5-二氟苯的摩尔比为12.3∶1)，搅拌约30min，冷却至-90℃通CO2气体，通到饱和。CO2饱和后开始自然升温度。升至内温为-10℃时加400ml稀盐酸，到PH＜1，分出了上层有机层，水层用乙醚萃取，有机层经水洗，干燥，蒸除溶剂，得到产品71克，产品为米黄色。经重结晶后，得到59克白色产品3-氯-4,5-二氟苯甲酸，HPLC含量99.4％，原料到产品的摩尔收率＝88.9％。

方法二：

于反应容器中加入3-氯-4,5--二硝基甲苯，水，调节pH值到7，搅拌加热至75℃。分批加入高锰酸钾、硫酸镁和相转移催化剂。加入完毕后继续在恒温下搅拌反应3小时。趁热过滤，热水洗涤滤饼。合并滤液，用35％的盐酸酸化至pH值2-3，有大量白色沉淀待晶体析出完全后抽滤，洗涤，重结晶，干燥得白色晶体为3-氯-4,5-二硝基苯甲酸。3-氯-4,5-二硝基甲苯与高锰酸钾的物质的量的比为2.4:1。该步骤的产品收率为90.7％。

于反应容器中加入N，N-二甲基甲酰胺，加热至100～110℃，预热0.5～1h。在搅拌下加入已干燥的无水氟化钾，保持温度预热0.5-1h。尔后迅速地将3-氯-4,5-二硝基苯甲酸和十六烷基三甲基溴化铵一次加入反应容器，继续加热至120℃，保持温度并继续搅拌反应。回流反应7h后，蒸馏回收溶剂，再将反应液用水蒸气蒸馏。收集的馏分为白色乳状液，静置一段时间后油状的目的馏分基本沉于底部，倾去上部的白色清液，油状物冷却析出白色结晶得粗产物；对粗产进行重结晶，抽滤，洗涤，干燥得白色晶体为3-氯-4,5-二氟苯甲酸。3-氯-4,5-二硝基苯甲酸与氟化钾的物质的量的比为2.7:1。该步骤的产品收率为72.4％。

方法三：

向反应瓶中加入961g浓硫酸(9.816mol)和160g4,5-二氟苯甲酸(1.014mol)，降温至0℃，分批加入189.5g氯代丁二酰亚胺(1.066mol)，在20-25℃保温8小时，加入1283g水淬灭，过滤干燥，得粗品240g(HPLC％:95.9％,其中二溴物1.8％)；加入640g甲醇(19.97mol)中回流反应5小时，减压蒸馏除除溶剂后收集80℃馏分；将此中间体加入20％氢氧化钠水溶液242g(1.2mol)中回流10小时，10％盐酸540g(1.48mol)酸化，过滤，干燥得195g白色固体3-氯-4,5-二氟苯甲酸，收率80％，HPLC％:99.7％。

主要参考资料

[1] 钱旭红, 陈卫东, 曹 松, & 唐秀红. (2009). 4-氯-2,5-二氟苯甲酸的制备方法.

[2] 张翠娥, 陈兴泉, 李志斌, & 刘鸿. (2003). 2-氯-4,5-二氟苯甲酸的合成工艺. 应用化工, 32(001), 39-41.

[3] 赵昊昱. (2011). 3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成. 化学世界, 052(008), 491-493.