4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的制备

背景及概述^[1][2]

4,4'-二溴-2,2'-联吡啶是一种重要的医药中间体。其实物照片如下：

4,4'-二溴-2,2'-联吡啶

目前有合成路线报道如下：

1．Garcia‑Lago, Ramon等人，报道的是以4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶为底物一步反应直接制备得到4,4'‑二溴‑2,2'‑联吡啶：

2．Holger Staats等人，报道的是以4,4'‑二溴‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶为底物制备4,4'‑二溴‑2,2'‑联吡啶。

制备^[2]

方法一：

100ml四口烧瓶中加入50ml水，再加入7.5g(48mmol)2,2'‑联吡啶，加入1.6g(0.0048mmol)钨酸钠和2.2g(0.0048mmol)三辛基甲基硫酸氢铵，升温至60℃,缓慢滴加18.75ml（182.4mmol）30%双氧水，反应5h，HPLC监控无原料，过滤，用水洗涤三次，烘干得2,2'‑联吡啶氮氧化物7.2g，收率80%，纯度99.4%（HPLC）。2,2'‑联吡啶氮氧化物的1H‑NMR(DMSO‑d6):8.31‑8.33（d,J=6.3Hz,2H）7.39‑7.62(m,6H)。

250ml四口烧瓶中加入35ml(657mmol)浓硫酸，40ml30%发烟硫酸，分批加入25g(133mmol)2,2'‑联吡啶氮氧化物，升温至110℃，滴加80ml(1942mmol)发烟硝酸，滴加结束后反应5h，HPLC监控。将反应液倒入冰水中，过滤，重结晶，烘干得18.5g黄色固体，收率50.2%，纯度99.2%。4,4'‑二硝基‑2,2'‑联吡啶氮氧化物的1H‑NMR（DMSO‑d6）：8.69（d,2H,J=3.3Hz）8.60(d,2H,J=7.2Hz)8.36（dd,2H,J=7.2Hz,J=3.3Hz），如图2所示。

250ml四口烧瓶中，加入80ml醋酸，再加入10g(35.9mmol)4,4'‑二硝基‑2,2'‑联吡啶氮氧化物，升温至回流，滴加19.89g(107.7mmol)/60ml乙酰溴醋酸溶液，HPLC监控无原料，向其中加入17g(89.8mmol)氯化锡，全部还原后，将反应液倒入冰水中，调PH至10，过滤，母液用乙酸乙酯萃取，旋干，重结晶，烘干得4,4'-二溴-2,2'-联吡啶6.7g，收率59.4%，纯度99.2%。4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的1H‑NMR（DMSO‑d6）：8.59（d,2H,J=1.8Hz）8.50(d,2H,J=5.1Hz)7.79（dd,2H,J=5.1Hz,J=1.8Hz）。

方法二：

1）.N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶的合成

250mL反应瓶，机械搅拌，回流冷凝器，将30.0g 2,2'‑联吡啶投入反应瓶中，加入200.0mL 冰乙酸搅拌溶解，油浴升温至内温75℃，滴加65.33g 30.0%双氧水，反应放热，内温有升高，需外浴降温，以控制滴加温度在70～80℃。双氧水滴毕，75℃保温反应16h，HPLC检测2,2'‑联吡啶消失、中间体含量小于0.7%。反应液降温冷却至8℃，滴加二甲硫醚，淬灭过量的双氧水，反应放热明显，控制滴加温度不超过20℃。淀粉碘化钾试纸指示淬灭终点。滴加完毕，将反应液浓缩蒸除溶剂，残留物用35.0g×3无水乙醇打浆，固体室温下晾干，得到类白色晶体粉末31.93g，HPLC纯度：99.1%（HPLC），收率：88.3%。

2）.4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶的合成

1.0L反应瓶，安装尾气吸收装置，将480.0mL 浓硫酸投入反应瓶中，外浴冷却内温至10℃，分批加入100.0g N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶，溶解放热,控制加料速度,使加入温度在20～25℃间，加毕，搅拌使固体完全溶解。外浴冷却内温降至‑2℃，滴加167.0mL 95%发烟硝酸，反应放热，控制滴加温度在5～8℃之间，滴加完毕后，保温继续搅拌20min，随后油浴升温,内温在95～100℃之间保温反应。反应24h后，HPLC检测N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶含量小于1.0%。降温冷却，内温降至‑5℃。在5.0L烧杯中加入1.13Kg冰水混合物，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，倒入时放热剧烈，并有大量红棕色气体放出，控制内温不超过5℃。反应液冰解完毕后，‑5～0℃保温搅拌4h，随后过滤，滤饼依次用90.0g饱和Na2CO3溶液、90.0g×3 冰水和90.0g无水乙醇洗涤，30℃真空干燥，得到黄色固体粉末67.11g，HPLC纯度：89.2%（HPLC），收率：46.4%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。

3）.4,4'‑二溴‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶的合成

500.0mL反应瓶，冰水冷凝器，安装尾气吸收装置，将150.0mL 冰乙酸抽入反应瓶中，室温搅拌下加入10.0g 4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶、54.3mL 乙酰溴，油浴升温，固体搅拌20min后全部溶解，接近回流时，反应液中固体重新析出。保持回流反应2.0h后， TLC中控4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶消失。降温冷却至内温50℃，将反应液浓缩除去乙酰溴/冰乙酸。浓缩完毕，加入到存有20.0g 碎冰水烧杯中，并外浴冷却内温至10℃，用32%NaOH调节pH值至10‑11，调节温度不超过20℃，过滤，滤饼依次用55.0g冰水和30.0g无水乙醇打浆洗涤。滤饼30‑50℃真空干燥，得到土黄色固体11.25g，收率：88.6%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。

4）.4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成

250.0mL反应瓶，回流冷凝管，机械搅拌，将100.0mL浓盐酸投入烧瓶中，室温下加入10.0g 4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶，分批投入13.04g氯化亚锡，投料温度不超过30℃，加毕后，油浴加热内温至50℃，保温反应4h，TLC跟踪反应至原料4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶消失，反应结束。冷却，用NaOH调节PH=8‑10，乙酸乙酯萃取，分层，水洗，干燥，旋蒸浓缩，控制水浴温度在30‑50℃，得到类白色晶体粉末6.82g，纯度：98.7%（HPLC），收率：75.1%。

主要参考资料

[1] 毛永生, 贺鹰, 吉海峰, 韩澜, 吴雅霜, & 董泽军. (0). 4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成方法.

[2] 郑昌戈, 谢晨, & 李明月. (0). 一种含4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新型钌配合物的制备方法及其抗肿瘤活性.

[3] 郭淑英, 潘利华, 曲晓春, 孔令艳, & 关铭. (2006). 固相时间分辨荧光免疫分析螯合剂(Ⅰ)中间体-4,4'-二溴-6,6'-二甲基2,2'-联吡啶的合成. 中国卫生检验杂志, 016(003), 264-266.