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4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的制备

发布日期:2020/7/28 11:31:29

背景及概述[1][2]

4,4'-二溴-2,2'-联吡啶是一种重要的医药中间体。其实物照片如下:


4,4'-二溴-2,2'-联吡啶

目前有合成路线报道如下:

1.Garcia‑Lago, Ramon等人,报道的是以4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶为底物一步反应直接制备得到4,4'‑二溴‑2,2'‑联吡啶:

2.Holger Staats等人,报道的是以4,4'‑二溴‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶为底物制备4,4'‑二溴‑2,2'‑联吡啶。

制备[2]

方法一:

100ml四口烧瓶中加入50ml水,再加入7.5g(48mmol)2,2'‑联吡啶,加入1.6g(0.0048mmol)钨酸钠和2.2g(0.0048mmol)三辛基甲基硫酸氢铵,升温至60℃,缓慢滴加18.75ml(182.4mmol)30%双氧水,反应5h,HPLC监控无原料,过滤,用水洗涤三次,烘干得2,2'‑联吡啶氮氧化物7.2g,收率80%,纯度99.4%(HPLC)。2,2'‑联吡啶氮氧化物的1H‑NMR(DMSO‑d6):8.31‑8.33(d,J=6.3Hz,2H)7.39‑7.62(m,6H)。

250ml四口烧瓶中加入35ml(657mmol)浓硫酸,40ml30%发烟硫酸,分批加入25g(133mmol)2,2'‑联吡啶氮氧化物,升温至110℃,滴加80ml(1942mmol)发烟硝酸,滴加结束后反应5h,HPLC监控。将反应液倒入冰水中,过滤,重结晶,烘干得18.5g黄色固体,收率50.2%,纯度99.2%。4,4'‑二硝基‑2,2'‑联吡啶氮氧化物的1H‑NMR(DMSO‑d6):8.69(d,2H,J=3.3Hz)8.60(d,2H,J=7.2Hz)8.36(dd,2H,J=7.2Hz,J=3.3Hz),如图2所示。

250ml四口烧瓶中,加入80ml醋酸,再加入10g(35.9mmol)4,4'‑二硝基‑2,2'‑联吡啶氮氧化物,升温至回流,滴加19.89g(107.7mmol)/60ml乙酰溴醋酸溶液,HPLC监控无原料,向其中加入17g(89.8mmol)氯化锡,全部还原后,将反应液倒入冰水中,调PH至10,过滤,母液用乙酸乙酯萃取,旋干,重结晶,烘干得4,4'-二溴-2,2'-联吡啶6.7g,收率59.4%,纯度99.2%。4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的1H‑NMR(DMSO‑d6):8.59(d,2H,J=1.8Hz)8.50(d,2H,J=5.1Hz)7.79(dd,2H,J=5.1Hz,J=1.8Hz)。

方法二:

1).N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶的合成

250mL反应瓶,机械搅拌,回流冷凝器,将30.0g 2,2'‑联吡啶投入反应瓶中,加入200.0mL 冰乙酸搅拌溶解,油浴升温至内温75℃,滴加65.33g 30.0%双氧水,反应放热,内温有升高,需外浴降温,以控制滴加温度在70~80℃。双氧水滴毕,75℃保温反应16h,HPLC检测2,2'‑联吡啶消失、中间体含量小于0.7%。反应液降温冷却至8℃,滴加二甲硫醚,淬灭过量的双氧水,反应放热明显,控制滴加温度不超过20℃。淀粉碘化钾试纸指示淬灭终点。滴加完毕,将反应液浓缩蒸除溶剂,残留物用35.0g×3无水乙醇打浆,固体室温下晾干,得到类白色晶体粉末31.93g,HPLC纯度:99.1%(HPLC),收率:88.3%。

2).4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶的合成

1.0L反应瓶,安装尾气吸收装置,将480.0mL 浓硫酸投入反应瓶中,外浴冷却内温至10℃,分批加入100.0g N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶,溶解放热,控制加料速度,使加入温度在20~25℃间,加毕,搅拌使固体完全溶解。外浴冷却内温降至‑2℃,滴加167.0mL 95%发烟硝酸,反应放热,控制滴加温度在5~8℃之间,滴加完毕后,保温继续搅拌20min,随后油浴升温,内温在95~100℃之间保温反应。反应24h后,HPLC检测N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶含量小于1.0%。降温冷却,内温降至‑5℃。在5.0L烧杯中加入1.13Kg冰水混合物,将反应液缓慢倒入冰水混合物中,倒入时放热剧烈,并有大量红棕色气体放出,控制内温不超过5℃。反应液冰解完毕后,‑5~0℃保温搅拌4h,随后过滤,滤饼依次用90.0g饱和Na2CO3溶液、90.0g×3 冰水和90.0g无水乙醇洗涤,30℃真空干燥,得到黄色固体粉末67.11g,HPLC纯度:89.2%(HPLC),收率:46.4%。该粗品不纯化,直接用于下一步反应。

3).4,4'‑二溴‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶的合成

500.0mL反应瓶,冰水冷凝器,安装尾气吸收装置,将150.0mL 冰乙酸抽入反应瓶中,室温搅拌下加入10.0g 4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶、54.3mL 乙酰溴,油浴升温,固体搅拌20min后全部溶解,接近回流时,反应液中固体重新析出。保持回流反应2.0h后, TLC中控4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶消失。降温冷却至内温50℃,将反应液浓缩除去乙酰溴/冰乙酸。浓缩完毕,加入到存有20.0g 碎冰水烧杯中,并外浴冷却内温至10℃,用32%NaOH调节pH值至10‑11,调节温度不超过20℃,过滤,滤饼依次用55.0g冰水和30.0g无水乙醇打浆洗涤。滤饼30‑50℃真空干燥,得到土黄色固体11.25g,收率:88.6%。该粗品不纯化,直接用于下一步反应。

4).4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成

250.0mL反应瓶,回流冷凝管,机械搅拌,将100.0mL浓盐酸投入烧瓶中,室温下加入10.0g 4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶,分批投入13.04g氯化亚锡,投料温度不超过30℃,加毕后,油浴加热内温至50℃,保温反应4h,TLC跟踪反应至原料4,4'‑二硝基‑N,N'‑二氧化‑2,2'‑联吡啶消失,反应结束。冷却,用NaOH调节PH=8‑10,乙酸乙酯萃取,分层,水洗,干燥,旋蒸浓缩,控制水浴温度在30‑50℃,得到类白色晶体粉末6.82g,纯度:98.7%(HPLC),收率:75.1%。

主要参考资料

[1] 毛永生, 贺鹰, 吉海峰, 韩澜, 吴雅霜, & 董泽军. (0). 4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成方法.

[2] 郑昌戈, 谢晨, & 李明月. (0). 一种含4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新型钌配合物的制备方法及其抗肿瘤活性.

[3] 郭淑英, 潘利华, 曲晓春, 孔令艳, & 关铭. (2006). 固相时间分辨荧光免疫分析螯合剂(Ⅰ)中间体-4,4'-二溴-6,6'-二甲基2,2'-联吡啶的合成. 中国卫生检验杂志, 016(003), 264-266.