18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸的制备

背景及概述^[1]

长链脂肪二酸18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸常用于合成药物、特种材料、香料等一系列高附加值的特殊化学品，并且在一些已知药物分子中对延长药效、药物代谢动力学等产生着重要的影响。目前越来越多的药物开发尝试长链脂肪羧酸的结构。

制备^[1]

步骤1：在氮气保护下，将1.30kg十八烷二酸，130g浓硫酸和7.2L甲醇加热回流8小时，通过HPLC检测反应进程。待反应完毕后，使反应温度冷却至0℃～5℃，大量固体析出，搅拌2小时后过滤，湿饼干燥后得到1.41kg十八烷二酸二甲酯，收率100％。利用HPLC对所得产物进行鉴定。

步骤2：将步骤1所得的1.41kg十八烷二酸二甲酯固体与704g八水合氢氧化钡和15L甲醇混合，然后在20℃～25℃下对混合得到的悬浊液搅拌24小时，利用HPLC检测反应液。待反应完毕后，过滤出钡盐不溶物。随后，将该钡盐不溶物与15L水混合，用浓盐酸将体系pH值调节至1～2，并且在此pH 下搅拌12小时，然后过滤出产品，用水洗涤。于真空下干燥湿饼4小时，得到 1.20kg十八烷二酸单甲酯白色固体，收率88％。利用HPLC对所得产物进行鉴定。

步骤3：将步骤2所得的1.20kg十八烷二酸单甲酯与12L二氯甲烷和300g 浓硫酸混合，然后使所得溶液冷却至0℃～5℃，在此温度下，通入2kg异丁烯，反应24小时，通过HPLC检测反应进程。待反应完毕后，加入10L水，用氢氧化钠水溶液将反应体系pH调节至7～8。随后，分液，并用3L10％碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷相，除去未反应的十八烷二酸单叔丁酯。减压浓缩二氯甲烷相，加入10L正庚烷，过滤，干燥，得到1.20kg十八烷二酸甲酯叔丁酯白色固体，收率86％。利用HPLC对所得产物进行鉴定。

步骤4：将步骤3所得的1.20kg十八烷二酸甲酯叔丁酯加入到10L甲醇中，然后冷却至0℃～5℃。加入150g氢氧化锂一水合物，随后使该体系在0℃～5℃下反应直到反应完全。待反应完全后，用浓盐酸将反应体系pH调节到7～8，然后减压浓缩去除甲醇，加入10L甲基叔丁基醚，继续用浓盐酸调节体系pH 值为2～3。用5L水洗涤甲基叔丁基醚相，然后进行减压浓缩，在减压浓缩过程中析出产物。加入10L正庚烷，在20℃～25℃下搅拌2小时。过滤，干燥后得到1.14kg最终产物18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸，收率98％。四步总收率共计74％。

主要参考资料

[1] CN201910081610.1一种高效选择性制备脂肪二酸单叔丁酯的方法