BKM120(盐酸盐)的制备

背景及概述^[1]

5-[2，6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺，又名BKM120(盐酸盐)(Buparlisib)，是由诺华(Novartis)公司研发的乳腺癌新药。目前该药治疗转移性乳腺癌研究正处于III期临床和验证性I/II期临床阶段。BKM120(盐酸盐)是Ⅰ类磷酸肌醇-3激酶(PI3K)可逆性抑制剂，研究结果显示其对ER阳性乳腺癌细胞系和种植瘤有抗肿瘤活性，可单独应用或联合内分泌治疗。专利公开了BKM120的结晶形式及其盐的结晶形式。具体的，专利公开了式I化合物半水合物和无水物，式I化合物单盐酸盐的一水合物形式Ha、无水物形式A、形式B及溶剂合物形式Sa、形式Sb、形式Sc、形式Sd及形式Se。

制备^[1]

制备5-(2，6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4(三氟甲基)吡啶-2-胺

N-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(36.1g，76.52mmol)悬于去矿质水(180mL)。所述悬液用2NHCl水溶液(180mL)处理且混合物加热至70℃-75℃。反应混合物在75℃搅拌3小时。反应混合物冷却至25℃并清除过滤。用水(2x50mL)洗涤滤饼。向滤液加入乙酸异丙酯(IPA，100mL)，通过在剧烈搅拌下缓慢加入aq.2NNaOH(105g)将该两相溶液的pH调至1.75。在20-25℃再连续搅拌15分钟，分液。水相用额外IPA(2x50mL)萃取，分液。通过缓慢加入2NNaOH(114g)将水相的pH调至9.1。形成悬液。向悬液加入乙酸异丙酯(400mL)，所述混合物在搅拌下加热至40℃以获得两相溶液。分液，水相再用乙酸异丙酯(50mL)萃取。合并有机相。向有机相加入N-乙酰-L-半胱氨酸水溶液(140mL)且混合物在50℃搅拌1小时，分液。有机相再用N-乙酰-L-半胱氨酸水溶液(140mL)60℃处理1小时，分液。最后，用去矿质水(70mL)洗涤有机相且温度冷却至20℃。向有机相缓慢加入1NHCl水溶液(200mL)，温度保持20-25℃。所述混合物剧烈搅拌10分钟，分液。有机相再次用1NHCl水溶液(50mL)和水(50mL)萃取。HCl水溶液和水相被清除过滤并且合并。通过缓慢加入2NNaOH水溶液(123g)将合并水相的pH调至7.1，所形成的悬液在20-25℃搅拌至少3小时。过滤分离产物并用去矿质水(3x100mL)洗涤滤饼。产物在50℃真空干燥过夜得到5-(2，6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(如HPLC所测，>99.5a％纯度)和85％总产率。

2）5-(2，6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的单盐酸盐

在装有顶置式搅拌器、冷凝管、氮气入口/出口和500mL加料漏斗的氮气吹扫3L反应器中，10.5g(25.59mmol，1当量)5-(2，6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺室温悬于异丙醇(79.0g)、水和吡啶(0.2g)的混合物(97：2.5：0.3w/w/w)。悬液加热至70℃并获得微浊溶液。所述微浊溶液在70℃过滤。澄清溶液冷却至60℃，加入溶于异丙醇的部分(1.03ml，4.39mmol，0.2当量)4.5NHCl。仍然澄清的溶液冷却至55℃，加入悬于异丙醇：水(97：2.5w/w)混合物的0.19gA型化合物A单盐酸盐晶种，搅拌15分钟。极缓慢加入溶于异丙醇的第二部分(4.67ml，19.94mmol，0.91当量)4.5NHCl。悬液搅拌60分钟并在16小时内冷却至-10℃，于-10℃再搅拌60分钟。过滤分离固体产物并用预冷的异丙醇(3x18g)洗涤3次。固体产物在90℃真空干燥至少24小时获得8.64g(88.2％产率)5-(2，6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的单盐酸盐BKM120(盐酸盐)，其为黄色结。

主要参考资料

[1]CN201510603483.95-[2，6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型及其制备方法