索格列净LX-4211的制备

发布日期:2020/4/21 10:59:47

背景及概述^[1][2]

索格列净LX-4211是由赛诺菲和莱斯康制药共同研发的新型口服糖尿病药物。该药作为SGLT-1和SGLT-2的双重抑制剂，能够降低餐后血糖、升高GLP-1和促进尿糖的排泄。

索格列净LX-4211为SGLT1/SGLT2双重抑制剂，具有全新降糖机制，已有的研究证明其对1型糖尿病和2型糖尿病均有疗效。在3项关键性的索格列净作为胰岛素辅助疗法治疗1型糖尿病的多中心Ⅲ期临床研究中，索格列净组均达到了试验终点，且研究期间均未发生严重低血糖或其他SAEs，这为索格列净获准用于作为胰岛素辅助疗法治疗1型糖尿病提供了临床依据。此外，研究发现索格列净对1型糖尿病患者体重有益，且可改善患者的收缩压，总体耐受性良好。

制备^[1]

(1)化合物2的制备和数据：

氩气保护下，向装有磁力搅拌器的100mL干燥反应瓶中加入达格列净乙酸酯1(500mg,0.87mmol,1eq；J.Med.Chem.2008,51,1145-1149)，碳酸银(122mg,0.44mmol,0.5eq)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐(1.5g,4.35mmol,5eq)，35mL的丙酮/水(v/v＝6/1)溶解，换气3次，于15℃反应。24h后反应完全，水洗，饱和食盐水溶液洗，CHCl₃萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得白泡沫状固体2(436mg,0.74mmol,85％)。

(2)化合物3的制备和数据：

氩气保护下，向装有磁力搅拌器的100mL干燥反应瓶中加入2(782mg,1.32mmol,1eq)，用24mL的甲醇/四氢呋喃(v/v＝1/1)溶解，加入[(t-Bu)Sn(OH)Cl](38mg,0.066mmol,0.05eq)于30℃反应。反应3h后，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色泡沫状固体3(701mg,1.27mmol,96％)。

(3)化合物4的制备和数据：

氩气保护下，向装有磁力搅拌器的100mL干燥反应瓶中加入3(460mg,0.84mmol)，碳酸盐(116mg,0.42mmol,0.5eq)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐(1486mg,4.2mmol,5eq)，16.6mL的丙酮/水(v/v＝6/1)溶解，换气3次，于25℃反应。反应3h后，反应液倒入水中用CHCl₃萃取，收集有机相，然后用饱和食盐水洗。分离得到的有机相经无水NaSO₄干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得白泡沫状固体4(301mg,0.66mmol,67％)。

(4)化合物5的制备和数据：

氩气保护下，向装有磁力搅拌器的25mL干燥反应瓶中加入4(205mg,0.38mmol,1eq)，用10mL的四氢呋喃溶解，加入NaBH₄(290mg,7.6mmol,20eq)于室温反应。6h后，加入NaBH₄(290mg,7.6mmol,10eq)和CF₃COOH(2mL)，继续在室温下反应。反应完全后，减压浓缩，所得粗产物经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得白色泡沫状固体5(140mg,0.268mmol,70％)。

(5)化合物6a的制备和数据：

0℃下，向溶有5(30mg,0.057mmol,1equiv)和甲硫基三正丁基锡(172μL,0.172mmol,3equiv,1mol/L甲苯溶液)的1,2-二氯乙烷(4.5mL)中加入四氯化锡(20μL,0.172mmol,3equiv)和三氟甲磺酸银(14.8mg,0.057mmol,3equiv)。在氩气保护下反应16小时，TLC检测反应完全，反应液用硅藻土助滤，滤液用水洗涤，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤。收集有机相并用无水NaSO干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得索格列净乙酸酯6a(27mg,87％)。

(6)化合物7a的制备和数据：

向溶有索格列净乙酸酯6a(17mg,0.031mmol,1equiv)的甲醇/二氯甲烷(3mL,v/v＝2:1)溶液中加入饱和的氨气/甲醇溶液(2mL)，26℃下搅拌反应14小时，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得索格列净(12.2mg,93％)。

作用机制^[2]

SGLT主要有2种，即SGLT1和SGLT2。SGLT1主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管的S3节段中，少量表达于心脏、气管和脑，主要负责转运肠腔中葡萄糖和半乳糖，重吸收肾近曲小管中未被SGLT2重吸收的葡萄糖。SGLT2特定表达于肾近曲小管S1段，负责肾近曲小管对原尿中葡萄糖的重吸收，约介导90%的肾葡萄糖重吸收。已上市的SGLT2抑制剂的作用机制主要是通过选择性地抑制SGLT2，减少近端肾小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄从而降低血糖水平。索格列净LX-4211作为一种SGLT1/SGLT2双重抑制剂，既可以抑制SGLT2而增加葡萄糖的排出，也可以抑制SGLT1而减少经胃肠道入血的葡萄糖，从而有效降低血糖。