米力农

发布日期:2018/7/25 17:13:53

【背景及概述】^[1][2][3]

磷酸二酯酶(phospho die ster ase ， PDE)抑制药是近20 余年中发展起来的抗心力衰竭药物，其作用过程完全不同于传统的洋地黄和儿茶酚胺类药物。在治疗充血性心力衰竭强心作用的同时具有扩张血管的作用，在治疗充血性心力衰竭方面始终占有一席之地。

米力农最早是由美国Sterling 公司研制开发成功的抗心力衰竭药物，1987 年首次在美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售。米力农为磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的衍生物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农(amirinone)强10～30倍，耐受性较好，不良反应少。本品的正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷（CAMP）浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(CHF) 和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。

【结构】^[2]

米力农（milrinone，式I），化学名为1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C₁₂H₉N₃O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：

【适应症】

适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。

【规格】

注射液：5ml：5mg

【用法用量】

静脉注射：负荷量 25～75ug/kg，5～10分钟缓慢静注，以后每分钟0.25～1.0ug/ kg维持。每日剂量不超过1.13mg/㎏。口服：一次2.5～7.5mg，每日4次。

【药理作用及作用机制】^[2]

米力农为PDE III抑制药，高度选择性地抑制心肌和血管平滑肌内的PDE III ，使环磷腺苷降解为5-单磷腺苷的过程受阻，减少环磷酸腺苷(cAM P)的降解。

1. 正性肌力作用：心肌细胞内cAMP 水平升高可激活多种蛋白激酶，使肌浆网上的电压依赖性钙通道开放，肌浆网内的钙离子大量释放到胞浆，从而使收缩期心肌细胞胞浆内的钙离子浓度增加，通过兴奋收缩耦联提高心肌收缩力。

2. 提高舒张期心室顺应性：心肌舒张时cAMP 相关蛋白激酶促使肌浆网蛋白磷酸受体和肌钙蛋白I 磷酸化，激活肌浆网Ca-ATP 相关性钙通道，调节钙的再摄取，降低细胞内钙，促进舒张期肌动蛋白、肌球蛋白的解离，加快心肌舒张速率。在交感神经兴奋心率加快时，仍能保持心室充盈及冠状动脉血流，从而提高舒期心室顺应性。

3. 扩张外周血管：平滑肌细胞内cAMP 的增高可抑制肌凝蛋白轻链激酶磷酸化，促进肌浆网内钙的再分布，调节松弛时钙的重吸收，最终导致细胞内钙浓度降低，平滑肌兴奋收缩耦联过程受抑制，动、静脉血管扩张。

【药代动力学】^[2]

临床上一般主张米力农使用负荷量， 37 .5～50 μg/kg ，缓慢静脉注射10 分钟，继以0.25～0 .5 μg /kg / min持续静脉滴注，每日总量小于800 μg/ kg。以后静脉滴注每日1次，总量为5～10 mg/ d，7～14 日为1 个疗程。米力农主要经肾脏清除约80%的药物以原形从尿排出。其半衰期为30～60 分钟，血浆蛋白结合率90 %。严重心力衰竭或肾功能受损患者的半衰期延长。

【不良反应】^[4]

1．少数有头痛、室性心律失常、无力、血小板计数减少等。

2．长期口服因副作用大，可导致远期死亡率升高，已不再应用。

【注意事项】^[4]

1．用药期间应监测心率、心律、血压、必要时调整剂量。

2. 不宜用于严重瓣膜狭窄病变及梗阻性肥厚型心肌病患者。急性缺血性心脏病患者慎用。

3．合用强利尿剂时，可使左室充盈压过度下降，且易引起水、电解质失衡。

4．对房扑、房颤患者，因可增加房室传导作用导致心室率增快，宜先用洋地黄制剂控制心室率。

5．低血压、心动过速、心肌梗死慎用。

6．肝肾功能损害者慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[4]

慎用。

【老年患者用药】^[4]

尚未明确。

【儿童用药】^[4]

慎用。

【药物相互作用】^[4]

1．与丙吡胺同用可导致血压过低。

2．与常用强心、利尿、扩血管药合用，尚未见不良相互作用。

3．与硝酸酯类合用有相加效应。

4．本品有加强洋地黄的正性肌力作用，故应用期间不必停用洋地黄。

5．本品以生理盐水稀释后使用，不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀释。

6．与速尿混合立即产生沉淀。

【药物过量】^[4]

过量时可有低血压、心动过速。

【制备】^[1]

方法1：化合物III与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇（DFA）缩合得到1-（4-吡啶基）-2-（二甲氨基）-乙烯基甲基酮，再与氰基乙烯胺反应得到目标产物米力农。使用原甲酸三乙酯做缩合剂，相对来说价格比较低，而且反应稳定性较好，缩合步使用氰乙酰胺或者丙二腈，相对条件比较温和，收率较高，精制纯化步使用不同溶剂，得到产物的质量和晶型也有所区别，具体合成过程如下：

方法2：(1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4-双吡啶]-5甲腈）方法，属于化学医药领域。该方法采用4?甲基吡啶为原料与乙酰氯发生乙酰化反应，反应结束通过水解得式（III）化合物，式（III）化合物与冰乙酸、乙酸酐和原甲酸三乙酯混合后，于35℃～45℃下反应，得到式（IV）化合物；式（IV）化合物和α?氰乙酰胺环合，得到式（I）化合物粗品；式（I）化合物粗品通过乙醇?水体系精制可得到高纯度、晶面间距d=8.39±0.02埃的精品，该工艺反应条件更温和、操作更简便、可制得纯度高且晶型单一的米力农制品，所得的米力农晶型在生理盐水或葡萄糖中的溶解性能更佳，有利于提高制剂的质量。