达格列净的作用机制与制备

背景及概述^[1-2]

达格列净(达格列嗪)(dapagliflozin)，化学名称为2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-甲氧基二苯甲烷，是由百时美-施贵宝公司和阿斯利康公司联合开发的钠依赖性葡萄糖协同转运体Ⅱ型(sodium-dependentglucosecotransporter2，SGLT2)抑制剂，该药先后于2012年11月、2014年1月在欧盟和美国上市，商品名为Farxiga。

作用机制^[2]

达格列净(达格列嗪)的作用机制是通过抑制表达于肾脏的SGLT2减少肾小管对葡糖糖的重吸收，使过多的萄糖通过尿液排出体外，从而降低血浆葡萄糖水平。与传统的降糖药相比，以达格列净(达格列嗪)为代表的SGLT2抑制剂不会引起低血糖及体重增加等不良反应，甚至可以预防胰岛β细胞功能的下降，使糖尿病更易于控制。此外，达格列净(达格列嗪)不会引起严重的胃肠道反应，且不需注射给药，提高了患者用药的顺应性，具有广阔的应用前景。

药效学^[2]

一项在健康志愿者与糖尿病受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的单剂量和多剂量临床研究发现该药促进尿糖排泄的作用呈现剂量依赖性。在健康志愿者中单次口服达格列净(达格列嗪)2.5，10，20，50mg和安慰剂，给药后24h内尿糖排泄量分别为7.45，24.4，28.5，32.2和0.03g。在糖尿病受试者中单次口服达格列净(达格列嗪)2.5，10，20mg和安慰剂，给药后24h内尿糖排泄量分别为37.9，68.4，76.7和9.4g，多剂量研究表明口服达格列净(达格列嗪)2.5，10，20mg和安慰剂，d14的24h尿糖排泄量依次为41.6，71.4，73.0和6.8g。

制备^[1]

以D-吡喃葡萄糖酸内酯(2)为原料，与三甲基氯硅烷反应制得中间体2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-内酯(3)。以5-溴-2-氯苯甲酸(4)为原料制成酰氯5，5与苯乙醚发生傅克反应生成5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲酮(6)，中间体6经三乙基硅烷-三氟化硼乙醚体系或者硼氢化钠-三氯化铝体系还原得到5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷(7)。中间体7在n-BuLi的作用下形成有机锂试剂，其与中间体3的羰基结合后在甲磺酸-甲醇的作用下醚化得到2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-甲氧基二苯甲烷(8)，中间体8经三乙基硅烷-三氟化硼乙醚体系还原脱掉缩醛结构的甲氧基，再经酯化、重结晶去除端基差向异构体(基于乙酰β-糖苷在乙醇中的溶解度不好，而乙酰α-糖苷溶于乙醇)，最后经水解脱保护得到达格列净(达格列嗪)。在中间体8的合成中，采用甲苯-四氢呋喃(体积比为3.5∶1)作为反应溶剂，使目标物1的总收率提高至23.7%；在中间体9的合成中，在反应体系中加入适量水，在后处理纯化中用正己烷除去极性小的杂质，可避免多次用乙醇重结晶(以除去端基差向异构体)的操作，使达格列净(达格列嗪)的总收率提高至26.4%。

主要参考资料

[1] 新型降糖药达格列净(达格列嗪)的临床研究进展

[2] 治疗2型糖尿病新药达格列净(达格列嗪)

[3] 达格列净(达格列嗪)的合成工艺改进