去甲文拉法辛的制备

背景及概述^[1-2]

严重抑郁症(majordepressivedisorder，MDD)是最常见的高发病率和高死亡率的精神疾病，目前抗忧郁药物治疗的有效率和缓解率均较低且不可预测。因此，开发疗效好、不良反应轻微、服用方便的新型抗抑郁药，将为广大的抑郁症病人提供更为理想的治疗前景。2008-02-29美国FDA批准美国惠氏制药公司开发的每日1次口服给药的琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxinesuccinate，DVS)缓释片(商品名Pristiq)上市，用于治疗成人MDD。DVS是一种5-羟色胺(5-HT)-去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂，是美国FDA批准治疗MDD的首个SNRI文拉法辛[venlafaxine，商品名：EfexorXR(怡诺思)]的去甲基活性代谢物。

药动学特性^[1]

DVS口服吸收好，口服绝对生物利用度为80%。食物对其吸收的影响不大，分别与低、中、高脂餐同服时，只有高脂餐可使cmax增加约16%，而AUC无显著差异。在100～600mg/d剂量范围内，DVS单剂量口服给药呈线性药动学特征。单剂量口服100mgDVS，cmax为376mg/L，tmax为7.5h，AUC为6747mg·h·L-1。每日1次给药，4～5d达稳态血药浓度。多次给药的药动学仍呈线性。体外DVS与血浆蛋白结合率低，约为30%。静脉给药稳态分布体积(Vd)为3.4L/kg，提示药物分布进入非血管区域。

代谢与排泄体内45%的DVS以原形药物经尿排泄。DVS主要以葡萄糖醛酸化结合反应代谢，小部分通过CYP3A4氧化代谢。给药剂量的约19%以葡萄糖酸苷，去甲基活性代谢产物。DVS是选择性SNRI，通过选择性抑制突触前膜对5-HT和NE的再摄取，增强中枢5-HT和NE神经递质的功能，从而发挥抗抑郁作用。临床前啮齿动物模型实验表明，DVS具有抗抑郁、抗焦虑和体温调节及抑制疼痛作用。体外DVS对许多受体无亲和力，包括M胆碱受体、H1组胺受体或α1肾上腺素受体，对单胺氧化酶(MAO)亦无抑制作用。DVS不通过CYP2D6代谢途径，有益于与通过此代谢途径的其他药物的联合用药。DVS蛋白结合率较低，药物相互作用较少。

制备^[3]

1）4-苄氧基苯乙酸苄酯(2)的制备

将对羟基苯乙酸(39.5g，0.260mol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(280mL)中，加入碳酸钾(91.1g，0.660mol)、碘化钾(3.8g，0.024mol)和氯化苄(74.4mL，0.590mol)，95℃下搅拌3.5h。放冷，加入蒸馏水600mL，室温下搅拌10min，过滤，30%乙醇(80mL)洗涤滤饼，滤饼干燥后得白色固体2(80.4g，收率：92.0%)，mp.58.0~58.9℃，ESI-MS(m/z)：333[M+H]+，355[M+Na]+，371[M+K]+。

2）4-苄氧基苯乙酸(3)的制备向2(60.0g，0.181mol)中加入20%氢氧化钾溶液(216mL)，80℃保温搅拌1h，放冷，乙醚洗涤(80mL×3)，用浓盐酸调pH值至2.0，过滤，蒸馏水(20mL)洗涤，得白色固体3(42.3g，收率：97.0%)，mp.120.0~121.2(℃文献：mp.120)℃。ESI-MS(m/z)：243[M+H]+，265[M+Na]+，281[M+K]+。

3）4-苄氧基苯乙酰氯(4)的制备向3(30.5g，0.126mol)中加入氯化亚砜(72mL)，搅拌下加入N，N-二甲基甲酰胺2滴，室温下搅拌1h，减压蒸除过量的氯化亚砜，加入二氯甲烷(120mL)，制成4的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应。

4）N，N-二甲基-4-苄氧基苯乙酰胺(5)的制备

0℃下向15%氢氧化钠水溶液(75.0mL)中加入二甲胺盐酸盐(24.0g，0.296mol)，待完全溶解，缓慢滴加上步制得的4的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌1h。分液，有机层用3%碳酸氢钠溶液洗涤至水相pH值9.0，再用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体5(29.6g，以3计产率：87.3%)，mp.106.5~107.0(℃文献：mp.108~110)℃。ESI-MS(m/z)：270[M+H]+，292[M+Na]+，308[M+K]+。

5）N，N-二甲基-2-(1-羟基环己基)-4-苄氧基苯乙酰胺(6)的制备

将5(15.0g，0.056mol)溶于四氢呋喃(360mL)中，-78℃氮气保护下，缓慢注入含15%正丁基锂正己烷溶液33mL，保温搅拌30min，缓慢滴入环己酮(6.6g，0.067mol)，滴毕，保温搅拌1h。将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，室温搅拌5min，分取有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得剩余物，用异丙醇重结晶得白色固体6(10.5g，产率：51.3%)，mp.148.0~148.5℃。ESI-MS(m/z)：368[M+H]+，390[M+Na]+，406[M+K]+。1H-NMR(500MHz，DMSO)δ：1.03~1.86(m，10H，cyclohexyl-H)，2.93~2.96[d，6H，N(CH3)2]，3.49-3.71(m，1H，CH)，5.03(s，2H，CH2)，5.59(s，1H，OH)，6.92~7.30(m，4H，ArH)，7.32~7.42(m，5H，ArH)。

6）1-[2-N，N-二甲胺基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己醇(7)的制备

将6(10.0g，0.027mol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，0℃滴加1mol·L-1硼烷-四氢呋喃络合物(136mL，0.136mol)，滴毕，保温搅拌20min后加热回流3h，加入10%盐酸(50mL)，继续回流3h，冷却至10℃，用10%氢氧化钠溶液调pH8.0，减压蒸除四氢呋喃，加水100mL，甲苯提取(200mL×3)，合并提取液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，剩余物中加入正己烷200mL，搅拌15min，过滤得白色固体7(7.9g，产率：82.5%)，mp.89.0~90.0℃。ESI-MS(m/z)：354[M+H]+，376[M+Na]+，392[M+K]+。

7）去甲文拉法辛(1)的制备

将7(7.5g，0.021mol)溶解于乙醇(160mL)中，加入10%Pd/C7.5g，常压下通入氢气，30℃下保温搅拌6h，滤除不溶物，蒸干溶剂得剩余物，加入正己烷(200mL)，室温下搅拌30min，过滤，用无水乙醇重结晶得白色固体1(4.9g，产率：87.0%)，mp227~228(℃文献[10]：mp.228~231)℃。元素分析(C16H25NO2)计算值)：C(72.96%)，H(9.57%)，N(5.32%)，实测值：C(72.92%)，H(9.59%)，N(5.34%)。

主要参考资料

[1] 抗抑郁症新药琥珀酸去甲文拉法辛

[2] 神经精神专业实用药物学

[3] 去甲文拉法辛的合成