瑞加德松一水合物的制备方法

概述^[1][2]

瑞加德松一水合物是瑞加德松 (regadenoson)的水合物，瑞加德松是 美 国 CV Therapeutics 公司开发的新型 A_2A 腺苷受体激动药，2008 年 4 月由美国 FDA 批准用于心肌灌注显像(myocardial perfusion imaging，MPI)。

制备方法^[1-2]

以 2- 氯腺苷 (2) 与水合肼缩合制得 2- 肼基腺苷 (3)，然后与 2-甲酰基 -3-氧代丙酸乙酯 (6) 缩合闭环得到 2-(4-乙氧羰基 -1H-吡唑-1-基) 腺苷(4)，4 在甲胺水溶液中胺解得瑞加德松一水合物，合成路线见图 1。

将40％甲胺水溶液(1300mL)置于压力反应器中，冷却到0～5 ℃，加入中间体4 (100g)。将混合物在0～5℃下搅 拌至少8h，监测反应是否完全。当反应完全时，将混合物温热，而 维持温度在50～60℃之间1h，然后在1小时的时间内冷却至低于30 ℃。当温度低于30℃时，混合物采用100～500mmHg的压力脱气， 而使温度降低至0～5℃。将混合物在0～5℃下搅拌至少1h，维持压 力100～500mmHg。然后中断真空，并用氮气置换，将温度维持在 0～5℃下不少于30min。然后滤出固体产物，用水(3×500mL)冲洗， 随后用无水乙醇(625mL)冲洗。产品在真空下干燥，不要使温度超过40℃，而获得作为单水合物的瑞加德松一水合物。

主要参考资料

[1]吴立前,裘鹏程,蒋敏,焦慧荣,张福利.瑞加德松有关物质的发现与合成[J].中国医药工业杂志,2015,46(07):683-686.

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200780052926.3 制备A2A-腺苷受体激动剂及其多晶型物的方法