去甲托品醇的改进制备

发布日期:2026/9/26 8:01:19

背景技术

去甲托品醇，化学名为8‑氧杂双环[3,2,1]辛烷‑3‑醇，是制备各类托品醇类药物的重要医药中间体。

去甲托品醇

去甲托品醇的合成以托品酮作为原料，主要有如下两种方法：一种方法是先将原料与氯甲酸酯反应脱去甲基，再以雷尼镍为催化剂，通过加氢还原将酮基转化为羟基，得到目标产品(文献Letters in drug design and discovery,2018,vol.15,#8,p.895‑904)；另一种方法是先以雷尼镍为催化剂，对原料进行加氢还原，将酮基转化为羟基，再通过氯甲酸酯处理脱去甲基，得到目标产品（专利US2007/179158，CN111393432A）。上述两种方法均使用雷尼镍催化加氢还原将酮基转为羟基，在工业化大生产中存在明显局限：雷尼镍在过滤操作中，若操作不当，易发生自燃，可能引起火灾；雷尼镍催化的加氢反应需在高压釜内进行，设备特殊，且高压釜的容量有限，限制了生产能力。

制备方法

（1）将托品酮139.2g（1mol）加入1000ml釜中，加入二氯甲烷556g，降温至‑10℃，用2小时缓慢滴加氯甲酸氯乙酯157.3g（1.1mol），体系温度不超过0℃，加完后升温至回流，搅拌反应3小时，反应结束后，在温度50℃，真空度50mmHg条件下减压浓缩蒸干，得到中间体去甲基托品酮119g，收率95%，纯度99.5%。

（2）将去甲基托品酮119g（0.95mol）加入1000ml釜中，加入四氢呋喃476g，降温至‑10℃，氮气保护下，缓慢加入三叔丁氧基氢化铝锂固体265.7g（1.045mol），控制体系温度不超过0℃，加完后，保持‑10℃搅拌反应15小时，反应结束后，保持内温＜0℃滴加水476g淬灭反应，加入乙酸乙酯300g搅拌萃取，分层，水层用乙酸乙酯100g*2次，合并油相，用饱和盐水100g*2洗涤，油层加入无水硫酸钠30g干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品去甲托品醇108.7g，收率90%，纯度99.6%[1]。