阿卡他定的结构分析及制备方法

背景及概述^[1][2]

阿卡他定是2010年FDA批准用于治疗过敏性结膜炎引起的瘙痒的药物，于2010年上市。Lastacaft现已获准用于2岁以上儿童患者。阿卡他定 (Alcaftadine)是继ISTA制药公司开发的苯磺酸贝他斯(Bepreve)之后又一个用于治疗过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的药物。

晶型^[2]

称取阿卡他定无定形体（100.0g，HPLC纯度：98.6%）加入到反应瓶中，再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水（2:1），控制温度60℃，搅拌，溶清，2-3h缓慢降至5℃，保温析晶1h，过滤，60℃真空干燥，得到阿卡他定新晶型样品94.24g，收率94.24%，HPLC纯度：99.84%。

其特征在于，用CuKα辐射，以2θ度表示的X-射线粉末衍射(仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500 型衍射仪；CuKα， 40Kv， 100mA ；2θ 扫描范围：0-50° )光谱在9.78±0.2，11.36±0.2，11.88±0.2，15.39±0.2，16.12±0.2，18.27±0.2，19.65±0.2，20.13±0.2，20.44±0.2，21.88±0.2，22.84±0.2，23.45±0.2，24.04±0.2，24.53±0.2，24.80±0.2，25.35±0.2，25.75±0.2，26.48±0.2，28.68±0.2，29.10±0.2，30.07±0.2，31.25±0.2，31.66±0.2，32.39±0.2，32.92±0.2，33.55±0.2，34.70±0.2，36.60±0.2，37.58±0.2，39.21±0.2，39.83±0.2，41.09±0.2，41.71±0.2，42.48±0.2，44.05±0.2度处有特征峰，其对应的峰相对强度分别为22.15，85.74，100.00，52.09，18.25，27.96，76.68，35.42，56.33，15.84，33.98，34.45，4.32，11.33，8.97，16.29，14.27，5.72，8.30，6.99，6.34，9.28，3.35，2.39，2.63，3.93，2.67，2.17，1.56，4.54，7.59，8.78，1.28，2.25，3.46，以11.88±0.2度处峰的相对强度为最强。

制备^{[1] [4]}

以 1H-3-苯并氮杂 -2-胺和 2, 2-二甲氧基乙胺为原料, 经亲核取代、环合、氧化、格氏反应、氢化、脱水、羟甲基化及氧化反应制得阿卡他定。合成路线如下：

CN201510448368.9报道了在催化剂参与下，以次氯酸钠/四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)为氧化剂，在二氯甲 烷/水的溶剂体系中将6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并吖 庚因-3-甲醇(简称“AT3”)氧化。可高收率地得到阿卡他定，HPLC纯度>98.0％。合成方法如 下：

(1)方法中选用的氧化剂为次氯酸钠、四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)；

(2)次氯酸钠的浓度优选5～10％；

(3)次氯酸钠与AT3的摩尔比为1～2:1；

(4)该反应选用碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠为催化剂；

(5)该氧化反应以二氯甲烷/水体系为溶剂，二氯甲烷与水的比例为10-50:1；

(6)氧化反应温度为-10～30℃。

主要参考资料

[1] CN201510448368.9一种合成阿卡他定的新氧化方法

[2] [中国发明] CN201410793268.5 一种阿卡他定新晶型