盐酸乐卡地平的药理作用与制备

概述^[1]

钙通道阻滞剂(钙拮抗剂)，根据药物核心分子结构和作用于L型钙通道不同的亚单位，可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代表，后者有维拉帕米和地尔硫卓。二氢吡啶类钙拮抗剂是上世纪80年代以来心血管治疗学继β受体阻滞剂后的又一个里程碑。但是，短、中效的、二代钙拮抗剂具有反射性交感活性增强，引起心率增快、面部潮红、头痛、下肢水肿等副作用，而长效的第三代这些副反应发生明显减少。尤其是1997年首先在荷兰上市、2003年第18届美国高血压年会(ASH)上推荐的长效钙拮抗剂-盐酸乐卡地平，其降压疗效肯定，同时具有肾脏保护作用，对血脂也有利。

药理作用^[1]

盐酸乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其作用机制与同类药物相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的钙离子内流，扩张外周血管而降低血压。其亲脂性较高，起效时间较慢，作用时间较长，血浆达峰时间为2~3h，具有首过代谢的饱和性，食物可增加其吸收，吸收后迅速分布、积聚在细胞膜脂质双层，蛋白结合率高于98%。盐酸乐卡地平主要由CYP3A4代谢，具有广泛的首过效应，无活性代谢产物。50%由粪便排出，44%由尿液排出。

适应证^[2]

治疗轻、中度原发性高血压。。

制备^[3]

1）1-溴-2-甲基-2-丙醇(4)

NBS(8.9g，0.05mol)和水(40ml)于室温剧烈搅拌5min，10～20℃搅拌下通入异丁烯至NBS固体完全消失(约30min)，继续搅拌30min后用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，剩余物继续减压蒸馏，收集51～53℃/2.66kPa馏分，得无色油状物4(5.5g，72％)(文献[6]：收率70％，bp55～56℃/3.33kPa)。1-[N-(3，3-二苯基丙基)甲胺基]-2-甲基-2-丙醇(2)N-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐(13.1g，0.05mol)和氢氧化钠(5g，0.125mol)加至甲醇(200ml)中，50℃搅拌10min，同温加入4(11.4g，0.075mol)，继续搅拌5h，冷却后过滤，滤液减压蒸干，剩余物中加入二氯甲烷(80ml)和水(20ml)，搅拌10min，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯，10∶3)，得淡黄色油状物2(12.6g，85％)。1HNMR(CD3Cl)δ：7.3～7.1(m，10H，Ar-H)，3.95(t，1H，CH)，2.5～2.2(m，9H，CH2CH2N，NCH3，N-CH2-C-O)，1.14(s，6H，2×CH3)。

2）2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(5)

间硝基苯甲醛(7.6g，0.05mol)加至乙酰乙酸甲酯(7.0g，0.06mol)中，室温搅拌至固体全溶。冰浴冷却在10℃以下搅拌滴加浓硫酸(4ml)。滴毕继续搅拌1h，加入水(100ml)，搅拌10min，过滤，滤饼依次用10％碳酸氢钠溶液洗至呈弱碱性、水洗至中性、无水乙醇(10ml×3)洗涤，得无色晶体5(11.8g，95％)(文献[9]：收率79％)，mp84.4～86.2℃。2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(6)5(12.5g，0.05mol)和3-氨基巴豆酸甲酯(5.8g，0.05mol)溶于甲醇(150ml)中，加热回流5h，减压蒸除甲醇，置冰箱中静置过夜析晶。过滤，滤饼用甲醇(10ml×3)洗涤，得淡黄色固体6(15.9g，92.5％)，mp210.4～211.7℃(文献：收率90.1％，mp210.5～211.5℃)。

3）2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯(3)

甲醇(380ml)和4％氢氧化钠溶液(50ml)中加入溴化四丁铵(0.75g，2.3mmol)，70℃搅拌下加入6(17.3g，0.05mol)，加毕同温继续搅拌5h。蒸除甲醇，剩余物中加水(300ml)，室温搅拌30min，抽滤，滤液加浓盐酸调至pH2，室温搅拌1h，抽滤，滤饼用乙腈重结晶，得淡黄色固体3(12.1g，70％)，mp200.7～201.9℃(文献[11]：收率73％，mp202～202.9℃)。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.28(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)，3.55(s，3H，COOCH3)，4.99(s，1H，吡啶-H4)，8.0～7.5(m，4H，Ar-H)，8.98(s，1H，吡啶-NH)，11.91(s，1H，COOH)。

4）盐酸乐卡地平(1)

3(17.4g，0.05mol)和二氯甲烷(100ml)的混悬液中加入DMF(25ml)，氮气保护下0～5℃滴加氯化亚砜(6.5g，0.055mol)，滴毕同温搅拌3h，得到的7中滴加2(14.9g，0.05mol)的二氯甲烷(30ml)溶液，搅拌4h，依次用10％碳酸钠溶液(60ml)和水(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中通入HCl至饱和，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得黄色固体1(15.5g，48％)，mp114.2～115.0℃(文献：收率44％，mp119～123℃)。纯度98.6％(HPLC法)。

主要参考资料

[1] 第三代二氢吡啶钙拮抗剂乐卡地平治疗高血压病若干进展

[2] 新编临床药物学

[3] 盐酸乐卡地平的合成