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盐酸雷尼替丁生物等效性试验的特殊点

发布日期:2019/12/31 11:05:43

盐酸雷尼替丁胶囊的BE豁免

《总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告(2016年第87号)》[1]规定:对于BCS分类1类和3类的药物,只要处方中的其他辅料成分不显著影响活性药物成分(API)的吸收,则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的可能性,即生物等效性豁免。雷尼替丁属于BCS 3类,《关于发布可豁免或简化人体生物等效性试验品种的通告(2018年第32号)》[2]中明确指出:盐酸雷尼替丁胶囊(0.15 g)可申请豁免人体BE。

但目前并未查询盐酸雷尼替丁胶囊豁免BE的成功案例,笔者分析可能的原因是,目前评价渗透性的试验方法未得到行业公认。截止到2019年04月,临床试验登记网有13个药厂的盐酸雷尼替丁胶囊进行BE试验的登记。

饮食可能导致个体药时曲线出现双峰,临床操作中注意饮食管理

在药代动力学研究中,我们发现一些药物呈现体内双峰现象。不同药物呈现双峰现象的原因不同,今天以雷尼替丁为例,聊聊双峰现象以及BE(生物等效性)试验中的管理措施。

Miller教授在1984年的研究中发现,饮食可能会影响雷尼替丁的药-时浓度曲线,部分志愿者的药时曲线出现双峰现象,但总体的药时曲线却未见到明显的双峰现象[3,4]。Miller教授[4]为进一步观察双峰现象,纳入6例志愿者进行静脉和口服给药研究,其中5例志愿者口服用药双峰,4例静脉用药双峰(如下图)。因此,静脉用药和口服用药后均可能出现双峰现象,分析可能的原因是:雷尼替丁吸收后肝脏和胆管是主要的储存部位,在服药后如有进食,可能会引起储存在肝脏和胆管中的雷尼替丁的再次释放[4]。

因此,我们在盐酸雷尼替丁胶囊的BE研究中,针对服药后的饮食管理做出严格规定:3 h后饮水,4 h后用餐;同时两周期的饮水和用餐、时间和量尽可能一致。

参考文献:

[1] 国家食品药品监督管理总局.总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告(2016年第87号)2016年05月18日发布。

[2] 国家药品监督管理局.关于发布可豁免或简化人体生物等效性(BE)试验品种的通告(2018年第32号).2018年05月25日。

[3] Miller R. Pharmacokinetics and bioavailability of ranitidine in humans[J]. J Pharm Sci. 1984 Oct;73(10):1376-1379.

[4] Alkaysi H N, Sheikh Salem M A,Gharaibeh A M, ect. Research and reports bioequivalency of ranitidine tablets[J]. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (1989) 14,111-117.

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