埃克替尼

【背景及概述】^[1][2][3]

肺癌是全世界范围内各种恶性肿瘤中导致死亡最常见的疾病。据世界卫生组织估计，我国每年新发现的肺癌患者超过40万人，其中约317000（80%）为非小细胞肺癌（NSCLC），死亡病例约272 000例。以铂类为基础的化疗是目前全世界范围内普遍采用的一线治疗方案。一线化疗后复发或进展的患者需进行二线治疗。目前国际上普遍推荐的二线化疗方案有多西紫杉醇（docetaxol，泰索帝）、培美曲塞（pemetrexed，力比泰）或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），如吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）。其中多西紫杉醇、培美曲塞属于细胞毒类，不良反应较大；厄洛替尼和吉非替尼属靶向抗癌药，不良反应明显低于多西紫杉醇和培美曲塞。

盐酸埃克替尼（icotinib hydrochloride，商品名CONMANATM，克美纳TM，浙江贝达药业有限公司生产，规格100、125、150、200mg）是一种口服EGFR-TKIs，属国家化药1.1类新药，化学结构和阿斯利康公司的Iressa（易瑞沙，吉非替尼）及罗氏制药的Tarceva（特罗凯，厄洛替尼）相似， 首先在分子水平用纯化的 EGFR 激酶筛选合成的化学库，然后，在细胞水平进一步筛选，在此基础上采用人癌细胞裸鼠异种移植瘤模型观察不同剂量先导化合物对肿瘤细胞的杀伤作用，对最终筛选出的盐酸埃克替尼（化学库中的化合物编号 BPI-2009H）进行了更进一步的抗肿瘤试验，并已经获得中国、美国和世界专利知识产权局的授权和申请。盐酸埃克替尼于2006年10月- 2009年8月在我国进行了健康受试者的I期安全性和耐受性以及治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性I/IIa期临床试验， 最终于 2011 年在国内成功上市销售。

【结构】^[2]

盐酸埃可替尼为国产表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，其通用名盐酸埃克替尼片，商品名凯美纳，英文名Iootinib Hydrochloride，化学名为4-［( 3 -乙炔基苯基) 氨基］-6，7-苯并-12-冠-4-喹唑啉盐酸盐。本品主要成份盐酸埃克替尼。分子式C₂₂H₂₁N₃O4·HCl，分子量427.88，其结构式为：

【规格】^[2]

 片剂：100、125、150、200mg

【用法用量】^[1]

推荐剂量：每次125mg，tid，口服空腹给药。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。不需要因患者的年龄、体重、性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。

【适应症】^[4]

​本品单药适用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。该适应症主要基于一项随机、对照、双盲研究中显示出盐酸埃克替尼（以下简称埃克替尼）对于这类患者无进展生存期的疗效不劣于吉非替尼，进一步的总生存数据尚在收集中。该研究中获得表皮生长因子受体（EGFR）突变检测结果的亚组人群初步分析结果显示，EGFR突变型患者疗效优于野生型患者，但对于EGFR突变型或野生型亚组人群的作用差别尚需进一步大样本研究证实。对于不同病理类型的亚组人群分析结果初步提示，非鳞癌患者疗效优于鳞癌患者。同样，对于鳞癌和非鳞癌亚组人群的作用差别尚需进一步大样本研究证实。建议经治医生结合同类药物相关研究结果及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。

【药理作用及作用机制】 ^[1][2]

盐酸埃克替尼是一个强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其分子水平对EGFR酪氨酸激酶抑制的IC₅₀为5nmol·L^{- 1}。为了研究其对EGFR激酶抑制的特异性，我们委托美国的Millipore公司进一步对包括EGFR野生型及其3个突变型在内共85个不同激酶的抑制活性进行了埃克替尼的抑制图谱分析。结果显示盐酸埃克替尼仅对EGFR野生型及其3个突变型显示出强有力的抑制作用，而对另外81个激酶无任何意义上的抑制作用。在细胞水平(外阴鳞状细胞癌细胞株A431细胞)，盐酸埃克替尼可抑制EGF诱导、EGFR酪氨酸激酶介导的细胞内蛋白酪氨酸磷酸化，其IC₅₀约50nmol·L^-1。盐酸埃克替尼对于肿瘤细胞生长抑制作用的试验结果表明，A 431细胞株、非小细胞肺癌细胞株、舌鳞状细胞癌Tca8113细胞等对埃克替尼敏感，但对结肠癌细胞株HCT8和肝癌细胞株的生长抑制作用较弱，提示不同的肿瘤细胞株对盐酸埃克替尼的敏感程度不同。根据阿斯利康公司在美国FDA公开的资料，将埃克替尼上述分子和细胞水平药理学的研究结果与吉非替尼相应的研究结果进行比较。结果显示，埃克替尼具有比吉非替尼更强的抗肿瘤活性。

【药代动力学】^[1]

药动学研究结果显示，埃克替尼在体内达峰时间较短0.63～2.16h，给药后血浆消除半衰期为2.16～5.6h。大鼠混悬液灌胃给药的绝对生物利用度为51.3%，比格犬溶液灌胃给药后的绝对生物利用度为62.8%。药物组织分布试验研究结果表明，埃克替尼在各组织中分布广泛，主要分布于胃肠道、膀胱、胃壁、小肠、卵巢、肝和脂肪组织中。埃克替尼与人的血浆蛋白结合率平均为98.5%。代谢和排泄试验结果表明，大鼠灌胃给予盐酸埃克替尼后，主要以原形、羟基化代谢物和冠醚开环代谢物的形式由粪中排泄。在尿中主要检测到羟基化代谢物和冠醚开环代谢物。在胆汁中主要检测到原形。盐酸埃克替尼对大鼠肝P450酶没有显著诱导作用，对个别同工酶的活性有一的影响，CYP2C酶活性增加。未发现盐酸埃克替尼对药物代谢酶有抑制作用。

【不良反应】^[2]

研究结果显示，本研究总体不良事件的发生率为70.6%；其中发生率最高的是皮疹 39.4%，其次为腹泻10.1%；总体不良反应发生率 58.7%，其中发生率最高的是皮疹 35.8%，其次为腹泻 10.1%。自吉非替尼和厄洛替尼先后在 2003 和 2004 年上市后，大量的临床研究和数以百万计病人的使用表明，EGFR-TKI 类靶向抗癌药最常见的不良反应为皮疹和腹泻。根据吉非替尼已报道的研究结果由于各研究选择病的人种组成不完全一样，皮疹和腹泻的发生率分别在 46%～ 71% 和 39%～59%。根据罗氏制药发表的资料显示厄洛替尼的皮疹和腹泻的发生率分别为 67%～88% 和 35%～36%，TRUST 研究中 982 例中国大陆、台湾和香港病人的研究资料显示，皮疹的发生率为 82% 。埃克替尼与吉非替尼和厄洛替尼一样同属于 EGFR-TKIs，在化学结构也与吉非替尼和厄洛替尼类似，分子学作用机理一致，本研究结果显示盐酸埃克替尼最主要的不良反应也为皮疹和腹泻，皮疹的发生率为35.8%，腹泻的发生率 10.1%，较上述文献报道的吉非替尼及厄洛替尼的皮疹和腹泻的发生率低。EGFR-TKIs 的另一个常见的不良反应为一过性肝功能损伤，表现为转氨酶的升高或/和胆红素的异常，吉非替尼和厄洛替尼发生率可达4%～10.5%，少数可发生肝炎。在本研究中有 2 例出丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酞转肤酶和直接胆红素等肝功能指标在相同时间点均出现升高，1 例仅有胆红素的升高，总的发生率为 2.8%低于吉非替尼和厄洛替尼。

【药物相互作用】^[4]

目前埃克替尼尚未进行正式的药物相互作用研究。体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝P450酶有明显诱导作用。因此，在与下列药物合用时应注意潜在的药物相互作用：CYP2C19诱导剂（如氨鲁米特）和CYP3A4诱导剂（如奈夫西林、奈韦拉平、苯巴比妥和利福霉素类）；CYP2C9底物（如华法林）和CYP3A4底物（如苯二氮卓类、钙通道阻断剂、那格列奈、麦角碱衍生物等）。

【注意事项】^[4]

1、接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的东方人群间质性肺病（ILD）发生率分别为2-3%和1-2%。间质性肺病患者通常出现急性呼吸困难，伴有咳嗽、低热、呼吸道不适和动脉血氧不饱和等。短期内该症状可发展得很严重，并致患者死亡。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。经治医生治疗期间应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者出现新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽，应中断本品治疗，立即进行相关检查。当证实有间质性肺病时，应停止用药，并对患者进行相应的治疗。

2. 已观察到少数患者一过性肝氨基转移酶升高。因此，建议定期检查肝功能，特别是在用药的前一个月内。肝脏氨基转移酶轻度升高的患者应慎用本品。氨基转移酶中度升高或以上的患者需暂停用药，监测氨基转移酶直至其升高缓解或消失可恢复用药。

3. 如以下情况加重，应即刻就医：新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽；严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食。

4. 对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可出现乏力的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[4]

1. 目前尚无本品用于妊娠期女性的临床资料。动物实验结果表明，在器官发生期给予可对母体产生毒性的高剂量埃克替尼，在大鼠中可观察到死胎率升高，部分胎鼠颈背部或眼周淤血。在大鼠中未观察到外观、内脏畸形及骨化率异常。建议育龄女性在接受本品治疗期间避免妊娠。 

2. 哺乳期使用：目前尚无本品用于哺乳期女性的临床资料。尚不清楚埃克替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳中。建议哺乳母亲在接受本品治疗期间停止母乳喂养。

【儿童用药】^[4]

目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

【老年患者用药】^[4]

​目前尚无特殊针对老年患者的临床研究资料。在ICOGEN研究中受试者年龄65岁以上患者占19.0%。与65岁以下受试者相比， 65岁以上患者的平均用药时间（天数）略高于65岁以下组， 皮疹、腹泻和氨基转移酶升高的发生率略低于后者，疗效相近。年龄似乎并非埃克替尼的用药剂量、疗效和安全性的影响因素。因65岁以上患者比例有限，故尚不能获得肯定结论。

【制备】^[5]

反应步骤如下：

1.化合物2的合成

将79.5g3，4-二羟基苯腈、272g碳酸钾、乙腈6L加入10L三口反应瓶中，搅拌溶 解，加热回流，回流状态下滴加化合物1的乙腈溶液（化合物1，200g；乙腈，2L），滴加 完毕，HPLC监测反应完成，冷却至室温，过滤，除去溶剂，所得固体用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，所得残留物用石油醚溶解，旋蒸，所得固体纯化，得18.9g化合物2。

2）化合物A的合成

41.6g化合物2溶于580ml乙酸中，30℃下滴加83ml发烟硝酸，滴毕，30℃下滴加42ml 浓硫酸，室温反应过夜，TLC监测反应完成，反应液倒入4L冰水中，析出固体，过滤，冷水洗涤，真空35℃干燥，得化合物A的粗品46g，异丙醇重结晶纯化，得 33g化合物A。

3）化合物B的合成

32g化合物A、30.5g铁粉、5％乙酸的甲醇溶液1070ml加入2L反应瓶中，加热回流，TLC监测反应结束冷却浓缩，乙酸乙酯溶解，过滤，无水NaSO4干燥，除去溶剂得23g 化合物B。

4）化合物C的合成

500mL三口瓶中，加入5g化合物B、5gN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及160ml二氧六环，加热至回流，TLC监测反应进程，反应时间约12小时，反应结束后，冷却至室温，旋干反应液得5.8g化合物C。

5）埃克替尼的合成

5g化合物C1、2.2g间氨基苯乙炔、230ml乙酸加入500ml反应瓶中，加热至100℃，TLC监测反应。反应结束，旋干反应体系，加入甲醇，震荡分散，过滤，甲醇洗，得5g 埃克替尼。

6）盐酸埃克替尼的合成

700mg埃克替尼加入100毫升反应瓶中，加入40ml甲醇，搅拌下通入氯化氢气体或 浓盐酸，结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，并用异丙醇重结晶纯化，得760mg盐酸埃克替尼。

【主要参考资料】

[1] 谭芬来, 张力, 赵琼, 等. 国家一类新药盐酸埃克替尼的药理与临床评价[J]. 中国新药杂志, 2009 (18): 1691-1694.

[2] 张谦, 周文. 非小细胞肺癌患者的新选择-盐酸埃克替尼[J]. 药学研究, 2013

[3] 王雷, 于佩瑶, 刘基巍. 盐酸埃克替尼的药理学及临床研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志, 2014, 19(3): 274-279.

[4] 盐酸埃克替尼片说明书.https://db.yaozh.com/instruct/168508.html

[5] 胡邵京;龙伟;王飞;李宗权. 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体. CN201510388082.6，申请日2012-12-2