异他林的作用与用途

背景及概述^[1-2]

异他林被归类到哮喘等药品分类，又名异丙肾上腺素。拟肾上腺素药物，有舒张支气管的作用。用于抑制支气管哮喘发作，亦用于过敏性哮喘急慢性肺哮喘。目前生产盐酸异丙肾上腺素主要采取以下反应路线：邻苯二酚与一氯乙酸在三氯氧磷的作用下通过傅克反应得到氯乙酰儿茶酚(Ⅰ)，氯乙酰儿茶酚(Ⅰ)与异丙胺反应，再后用氯化氢气体成盐得到异丙肾上腺素酮体盐酸盐（Ⅲ），异丙肾上腺素酮体盐酸盐（Ⅲ）在钯碳作用下经催化加氢还原得到盐酸异丙肾上腺素（Ⅳ）。此路线中邻苯二酚与一氯乙酸在三氯氧磷的条件下通过傅克反应得到氯乙酰儿茶酚(Ⅰ)，反应收率较低，而且反应过程中极易粘稠，导致喷料状况现象时有发生，而且反应中产生大量的氯化氢气体，极难处理。并且需要用到三氯氧磷及一氯乙酸，三氯氧磷及一氯乙酸对人体危害性很大，两者也极具腐蚀性，而且反应之后的含磷废水也极难处理。因此，寻找一条成本低、安全环保无损环境并适合与工业化生产的盐酸异丙肾上腺素绿色合成工艺具有重要的现实意义。

作用与用途^[2]

异他林为β-受体激动剂，对β1-和β2-受体均有强大的激动作用，对α-受体几乎无作用。作用于心脏β1-受体，使心肌收缩力增强，心率加快，传导加速，心排血量和心肌耗氧量增加。作用于血管平滑肌β2-受体，使骨骼肌血管明显舒张，肾、肠系膜血管及冠状动脉亦不同程度舒张，血管总外周阻力降低，使收缩压升高，舒张压降低，脉压变大。作用β2-受体使支气管平滑肌松弛，气雾吸入迅速吸收，其生物利用度约为80～100%。另外，还能促进糖原和脂肪分解，增加组织耗氧量。临床用于支气管哮喘、心脏骤停、房室传导阻滞、抗休克(心源性休克和感染性休克)等治疗。应在补足血容量的基础上再用。

剂型与规格^[2]

片剂：每片10mg。气雾剂：每瓶约200揿，0.25%浓度(10ml)。针剂：每支1mg(2ml)。

用法与用量^[2]

舌下含服：每次10～20mg，每日3次，每日总量不超过60mg;小儿用量减半。气雾剂：每次吸1～2下，每日2～4次。静脉：用0.5～1mg加入5%葡萄糖液200～300缓慢静滴。

注意事项^[2]

常见心悸、头晕、眩晕、喉干、恶心、软弱无力及出汗等副作用;对冠心病、心肌炎、甲状腺机能亢进患者禁用;含服时宜将药片嚼碎，含于舌下，否则达不到速效，在应用时剂量不宜过量;故在应用时需特别注意补充血容量，若能与右旋糖酐同时应用效果更佳。

相互作用^[2]

异他林与其他拟肾上腺素有相加作用;与三环抑郁药合用可能增强其作用;不宜与碱性药物配伍，否则易被破坏。

制备^[3]

异他林制备如下：

（1）2-氨基-1-(3，4-二羟基苯基)-乙酮的制备:

在反应瓶内加入1，2-二氯乙烷1L，降温至10-15℃时加入氯化锌330g，加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟，然后升温至70℃，滴加甘氨酸75g(1.0mol)的1，2-二氯乙烷溶液，加完后升温至回流反应12小时，反应完后降温至室温，加入稀盐酸猝灭，于20-30℃下搅拌2-3小时，过滤收集固体，固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至6.7左右，过滤，收集固体，烘干后得到产品2-氨基-1-(3，4-二羟基苯基)-乙酮125.3g，收率为75.02%。

（2）异丙肾上腺素酮体盐酸盐的制备

在反应瓶内加入95%乙醇250g、三乙胺70g，降温至10-15℃时加入定量的2-氯丙烷82g(1.05mol)，控制温度不超过20℃，分批加入2-氨基-1-(3，4-二羟基苯基)-乙酮117g（0.7mol），加完之后升温至40℃反应10小时，冷却至室温，之后缓慢通入氯化氢气体，至体系PH为2左右，然后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶，过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体盐酸盐141.38g，收率为82.2%。

（3）盐酸异丙肾上腺素的制备

将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体盐酸盐122.9g(0.5mol)的水溶液1000g和经活化的钯炭（5%）4g加入高压釜中，除尽釜内空气后充氢气，维持表压0.4MPa，反应温度为25℃，搅拌通氢至吸氢量达到理论时。滤除钯炭，滤液浓缩至厚胶状时，倒入丙酮，搅拌至溶解，冷冻过夜，得到白色粉状结晶，过滤，用丙酮洗涤后烘干，得到盐酸异丙肾上腺素105.6g，收率85.2%。

主要参考资料

[1] 袖珍新特药手册

[2] 新编心血管药物手册

[3] CN201710249661.1一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法