盐酸布比卡因的制备

概述^[1]

盐酸布比卡因是酰胺型局部麻醉药，一般用于神经阻滞麻醉、局部浸润麻醉和硬膜外麻醉。其作用机制与酰胺型局麻药相似，即药物先与血浆蛋白结合，经肝脏代谢，再经肾脏从小便排出。其特点是：(1)麻醉力较强(约为卡波卡因的4倍)；(2)持续时间较长(一般达5小时左右，最长可达10小时以上)；(3)对呼吸系统和循环系统影响较少；(4)孕妇使用本品不易扩散而影响胎儿。

药理作用^[2]

盐酸布比卡因为酰胺类长效局麻药，其麻醉时间比盐酸利多卡因长2～3倍，弥散度与盐酸利多卡因相仿。对循环和呼吸的影响较小，对组织无刺激性，不产生高铁血红蛋白血症，常用量对心血管功能无影响，用量大时可致血压下降，心率减慢。无明显的快速耐受性。

药动学^[2]

一般在给药后5～10min作用开始，15～20min达高峰，维持3～6h或更长时间。本品血浆蛋白结合率约95%。大部分经肝脏代谢后经肾脏排泄，仅约5%以原形随尿排出。

制备^[3]

方法1：一种盐酸布比卡因的制备方法，包括如下步骤：

(1)制备N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺：

在三颈烧瓶中加入2-哌啶甲酸，甲苯室温下通氯化氢气体1小时，将混合物加热至55℃，在2小时内滴加双(三氯甲基)碳酸酯BTC的甲苯溶液，保温反应5小时，滴加2，6-二甲基苯胺的甲苯溶液，55℃反应2小时，过滤，甲苯洗涤，滤饼溶解于水中，用20％的NaOH调至pH为5.5，甲苯萃取，回收有机相中的2，6-二甲基苯胺，水相调至pH为11，甲苯萃取，分层，蒸去溶剂，得白色固体，再用石油醚洗涤，过滤，干燥制得N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺BBKY-2；

(2)制备盐酸布比卡因：

在三颈烧瓶中加入N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺BBKY-2、n-BUBr、碳酸钾和二甲基甲酰胺DMF，90℃反应1.5小时后倒入100ml的冰水中，过滤，干燥得布比卡因；将布比卡因溶于异丙醇中，通入氯化氢气体成盐，过滤，干燥，制得盐酸布比卡因。

在步骤(1)中，所述甲苯、双(三氯甲基)碳酸酯BTC、2，6-二甲基苯胺、甲苯溶液的体积比为100：20：32.5：30。

所述2-哌啶甲酸、双(三氯甲基)碳酸酯BTC与2，6-二甲基苯胺的质量比为1.3：1：6.5。

在步骤(2)中，所述碳酸钾与二甲基甲酰胺的质量体积比为0.29g/ml；所述n-BUBr与二甲基甲酰胺的体积比为2.9：15；所述N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺与碳酸钾的质量比为58：43.5。

方法2：以中间体 1-N-（2，6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺为原料，丁基化、酸化成盐合成盐酸布比卡因。

主要参考资料

[1] CN201610539465.3一种盐酸布比卡因的制备工艺

[2] 国家基本药物用药手册

[3] CN201710604263.7一种盐酸布比卡因的制备方法