盐酸布比卡因的适应症

背景及概述^[1]

盐酸布比卡因是酰胺型局部麻醉药，一般用于神经阻滞麻醉、局部浸润麻醉和硬膜外麻醉。其作用机制与酰胺型局麻药相似，即药物先与血浆蛋白结合，经肝脏代谢，再经肾脏从小便排出。其特点是：(1)麻醉力较强(约为卡波卡因的4倍)；(2)持续时间较长(一般达5小时左右，最长可达10小时以上)；(3)对呼吸系统和循环系统影响较少；(4)孕妇使用本品不易扩散而影响胎儿。在国外本品已是一种比较成熟的产品(已收入1973年版英国药典)，关于其合成的文献报道也比较丰富，在国内的许多文献报道中也详细的介绍了其的合成路线。本发明主要涉及到其最后一步烃化反应和成盐的反应，据文献报道的烃化反应大部分是在溶剂DMF中进行，反应完成后加入到冰水中，得到布比卡因碱，成盐反应都是将布比卡因碱溶于异丙醇中，然后通氯化氢气体，过滤得到盐酸布比卡因。或者在DMF中反应完毕直接加稀盐酸，降温结晶得到盐酸布比卡因。现有的文献报道的制备方法的缺点是DMF使用量大，回收困难，造成生产成本偏高。

药理作用^[2]

盐酸布比卡因为酰胺类长效局麻药，其麻醉时间比盐酸利多卡因长2～3倍，弥散度与盐酸利多卡因相仿。对循环和呼吸的影响较小，对组织无刺激性，不产生高铁血红蛋白血症，常用量对心血管功能无影响，用量大时可致血压下降，心率减慢。无明显的快速耐受性。

药动学^[2]

一般在给药后5～10min作用开始，15～20min达高峰，维持3～6h或更长时间。本品血浆蛋白结合率约95%。大部分经肝脏代谢后经肾脏排泄，仅约5%以原形随尿排出。

适应症^[2]

用于局部浸润麻醉、周围神经阻滞和椎管内阻滞。

用法用量^[2]

注射给药

(1)臂丛神经阻滞，0.25%溶液，20～30ml或0.375%，20ml(50～75mg)。

(2)骶管阻滞，0.25%，15～30ml(37.5～75mg)，或0.5%，15～20ml(75～100mg)。

(3)硬脊膜外腔间隙阻滞，0.25%～0.375%可以镇痛，0.5%可用于一般的腹部手术等。

(4)局部浸润，总用量一般以175～200mg(0.25%，70～80ml)为限，24h内分次给药，一日极量400mg。小儿用0.1%浓度。

(5)交感神经节阻滞，总用量50～125mg(0.25%，20～50ml)。

(6)蛛网膜下隙阻滞，常用量5～15mg，并加10%葡萄糖注射液成高密度液或用脑脊液稀释成近似等密度液。

不良反应^[2]

少数患者可出现头痛、恶心、呕吐、尿潴留及心率减慢等。如果出现严重不良反应，可静注麻黄碱或阿托品。过量或误入血管可产生严重的毒性反应，一旦发生心肌毒性几无复苏希望。

注意事项^[2]

(1)对本品过敏者禁用。年龄<12岁的患儿慎用。

(2)本品毒性较利多卡因大4倍，尤其是心脏毒性更应注意，其引起循环衰竭和惊厥的比值较小，心脏毒性症状出现较早，往往循环衰竭与惊厥同时发生，一旦心脏停搏，复苏甚为困难。

(3)使用时不得过量，过量可致高血压、抽搐、心搏骤停、呼吸抑制及惊厥。

药物相互作用^[2]

与碱性药物配伍会产生沉淀而失效。

剂型规格^[2]

盐酸布比卡因注射液：①5ml∶12.5mg，②5ml∶25mg，③2ml∶15mg，④5ml∶37.5mg。

制备^[3]

一种盐酸布比卡因的制备方法，包括如下步骤：

(1)制备N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺

具体步骤为：在三颈烧瓶中加入2-哌啶甲酸，甲苯室温下通氯化氢气体1小时，将混合物加热至55℃，在2小时内滴加双(三氯甲基)碳酸酯BTC的甲苯溶液，保温反应5小时，滴加2，6-二甲基苯胺的甲苯溶液，55℃反应2小时，过滤，甲苯洗涤，滤饼溶解于水中，用20％的NaOH调至pH为5.5，甲苯萃取，回收有机相中的2，6-二甲基苯胺，水相调至pH为11，甲苯萃取，分层，蒸去溶剂，得白色固体，再用石油醚洗涤，过滤，干燥制得N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺BBKY-2；

(2)制备盐酸布比卡因

具体步骤为：在三颈烧瓶中加入N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺BBKY-2、n-BUBr、碳酸钾和二甲基甲酰胺DMF，90℃反应1.5小时后倒入100ml的冰水中，过滤，干燥得布比卡因；将布比卡因溶于异丙醇中，通入氯化氢气体成盐，过滤，干燥，制得盐酸布比卡因。

主要参考资料

[1] CN201610539465.3一种盐酸布比卡因的制备工艺

[2] 国家基本药物用药手册

[3] CN201710604263.7一种盐酸布比卡因的制备方法