(1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法

背景及概述^[1]

(1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯可用作医药合成中间体，如制备新抗病毒NS5A抑制剂Ledipasvir(GS5885)与NS5B阻断剂Sofosbuvir二联复方组合的Harvoni，是吉利德2013年12月获准的一个重磅丙肝治疗药物。Harvoni是个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。

制备^[1]

(1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯采用以下步骤合成得到：

步骤S1：按照以下合成路线先得到化合物2；

取4.0g2-溴芴加入，分散于175mL冰醋酸中，加入20％硫酸16mL，碘酸钾0.7g，单质碘2.24g，于80℃下加热反应24小时。关闭加热，冰浴冷却反应，加冷水165mL稀释反应混合物，抽滤，滤饼用自来水洗至滤液无色。收集所得固体，60℃真空干燥过夜，加3:1(体积比)的二氯甲烷和甲醇混合物40mL，60℃油浴加热下搅拌打浆1小时，自然冷却过夜，抽滤，固体真空60℃真空干燥过夜得化合物2为白色固体(4.37g)。

1HNMR(75MHz,DMSO)δ7.98(s,1H),7.87(s,1H),7.80(s,1H),7.75(d,J＝0.8Hz,2H),7.58(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),3.95(s,2H)。

步骤S2：按照以下合成路线先得到化合物4；

取化合物21.96g，并将N-氟代双本磺酰胺6.66g在氮气保护下加入到40mL无水四氢呋喃溶解，冰盐浴冷却30分钟，之后在20分钟内滴加双三甲基硅胺基钾(1M的四氢呋喃溶液)，滴加完毕自然升温反应3h。冰浴冷却反应液，滴加0.1mL甲醇(试剂级)，加入正己烷40mL稀释反应液。以上混悬液搅拌30分钟后过滤，滤饼用石油醚(50mLx3)洗涤，收集滤液浓缩，柱层析(石油醚)得化合物3米白色固体(2.57g)。取化合物32.48g在氮气保护下加20mL无水四氢呋喃溶解，冰盐浴冷却搅拌10分钟。量取3.4mL异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2M)于5分钟内滴加到以上溶液中，搅拌反应27分钟，之后滴加N-甲基-N-甲氧基-2-氯乙酰胺的甲苯溶液(0.92g溶于8mL无水甲苯)。滴加完毕继续在冰盐浴冷却下反应15分钟，撤除冰盐浴，自然升温反应4小时，TLC显示反应完毕(PE：EA5/1，RF值0.3)。向反应液中滴加4N盐酸调pH到1-2左右，加甲基叔丁基醚20mL，饱和食盐水20mL，震荡分液。有机相用无水硫酸镁干燥5分钟过滤，浓缩蒸干四氢呋喃与甲基叔丁基醚，所得油状物加正己烷-二氯甲烷(20:1,22mL)于70℃油浴锅中加热搅拌回流30分钟，之后自然冷却至室温，过滤，滤饼用冷正己烷(5mLx3)洗涤，真空干燥得化合物4为淡黄色固体(1.51g)。

1HNMR(75MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝1.1Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),4.72(s,2H)。

步骤S3：按照以下合成路线先得到化合物7；

取1.44g化合物4，并加入0.98g脯氨酸衍生物5、碘化钾66mg，加20mL乙腈室温搅拌分散均匀，加入二异丙基乙基胺540mg，室温搅拌反应5小时，点板显示反应完毕。减压蒸干反应液，加20mL乙酸乙酯溶解所得油状物，先后用1N盐酸，5％氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸镁-无水硫酸钠干燥，过滤浓缩蒸干得到化合物6的粗品为褐色油状物。加25mL甲苯溶解以上所得6的粗品，加入醋酸铵6.2g，氮气保护下于95℃油浴锅中加热搅拌反应过夜，撤除油浴，冰浴冷却反应，加乙酸乙酯10mL稀释，先后用水(20mL)、5％的碳酸氢钠(20mL)、饱和食盐水洗。分液，有机相用无水硫酸钠-无水硫酸镁干燥，减压蒸干，加15ml乙酸乙酯搅拌回流30分钟，趁回流滴加正己烷15mL，之后搅拌自然降温至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯-正己烷(1:5，5mLx3)洗，真空干燥过夜得产物7为棕色粉末状固体(1.32g)。

1HNMR(75MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.01(s,1H),8.01(s,1H),8.01(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(s,1H),5.11(d,J＝6.0Hz,1H),3.51(d,J＝10.3Hz,1H),3.13(d,J＝10.3Hz,1H),2.82(d,J＝12.3Hz,1H),2.35(t,J＝10.5Hz,1H),1.50(s,9H),0.90(s,1H),0.75–0.49(m,3H)。

步骤S4：按照以下合成路线先得到化合物12；

取化合物8(768mg)，化合物9(890mg)，加15mLN,N-二甲基甲酰胺室温搅拌溶解，先后加入N-甲基吗啡啉(830mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，1.71g)，室温反应。1小时后向反应液中加水150mL，乙酸乙酯萃取(25mLx3)，食盐水洗有机相，无水硫酸镁-无水硫酸钠干燥减压蒸干溶剂得到10和11的混合物为红褐色油状物。以上油状物加20mL无水乙醇溶解，115℃油浴锅中封管加热反应48小时。蒸干乙醇，柱层析(石油醚-乙酸乙酯，2:1)纯化得化合物12为黄褐色油状或泡沫状固体(1.59g)。

1HNMR(75MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),7.59(dd,J＝10.9,5.1Hz,1H),7.45–7.19(m,2H),4.54(d,J＝2.6Hz,1H),4.17(s,1H),3.45(d,J＝3.4Hz,1H),2.05–1.7(m,6H),1.54

主要参考资料

[1] (CN106117187) 一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用