一种雷迪帕韦中间体的制备

制备方法

本发明的目的在于提供一种雷迪帕韦中间体的制备方法，以解决现有合成工艺中不可避免要使用价格较贵的反应原料、缩合试剂以及反应纯化困难的问题。

具体步骤：

a)在500ml三口瓶中加入化合物1(30.0g，122.5mmol),加入MTBE(300ml)，加入NMM(14.8g，146.9mmol，1.2eq)，降至内温T<-5℃，滴加特戊酰氯(14.8g，122.5mmol，1eq)，滴加过程中，内温T＝0-5℃，保持T＝-5℃-10℃反应4h，体系降温至内温T＝-40℃，加入化合物2，保温一个小时，缓慢回温至室温反应5h，加水淬灭，用乙酸乙酯(200ml*2)萃取，合并有机层，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3的粗品，粗品用5倍体积的乙酸乙酯结晶，得化合物3，34g(纯度99.2％，收率85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.52(s,1H),7.35(s,1H),7.01(s,1H),6.78-6.75(m,2H),4.15(s,1H),3.92-3.87(d,J＝20.0Hz,2H),3.03(s,1H),1.87-1.77(m,2H),1.70-1.68(m,2H),1.65-1.60(m,2H),1.50(s,9H),1.40-1.37(d,J＝12Hz,1H)。

b)在250ml三口瓶中加入化合物3(29.0g，87.6mmol)，加入DMF150ml，降至内温T＝-5-0℃，加入NBS(15.6g，87.6mmol，1eq)，加入后反应0.5h，反应完毕加水淬灭，乙酸乙酯(200ml*2)萃取，合并有机层，有机相用水洗，减压浓缩得化合物4。化合物4溶于MTBE(300ml)中，加入乙酸(26.3g，438mmol，5eq)，加热到55℃反应10h，用5％的NaOH水溶液洗涤，分液，有机层水洗，浓缩至干，加5倍异丙醚常温结晶，抽滤，浓缩得化合物5，26.8g(纯度98.8％，两步收率78％)。

MS(M-H+):m/z 393.29；1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ10.70(s,1H),7.85s,0.5H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.27(m,1.5H),4.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.16(s,1H),3.42(d,J＝3.2Hz,1H),1.88-1.85(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.59(m,1H),1.57(m,2H),1.52(m,1H),1.48(s,9H),1.36(s,1H)。

参考文献

CN105968040A