奥氮平中间体的制备方法

概述^[1]

奥氮平中间体为制备奥氮平的中间体化合物。奥氮平属于新型非典型抗精神病药，作用于中枢神经系统，系噻吩苯二氮卓类五羟色胺/多巴胺拮抗剂。奥氮平的化学名称为：2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，中国专利公开了一种抗精神病药奥氮平的制备方法，该方法包括：以丙二腈、丙醛和硫在三乙胺存在下制得2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩，2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩在NaH作用下以四氢呋喃为溶剂，与邻氟硝基苯发生芳环上的亲核取代，制得2-(邻硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩，经氯化亚锡还原所得的苯胺与分子内的氰基环合，生成2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐，2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪在DMSO和甲苯中缩合生成奥氮平。该方法反应条件复杂，高沸点溶剂难以除去，终产物中含有大量杂质，需反复重结晶，总收率不高。

制备方法^[1]

奥氮平中间体2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓的合成：将2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓盐酸盐100g充分溶解于500ml的三氯甲烷中，再加入40ml的氯化亚砜，升温至60℃下反应6小时，待原料全部反应完后，减压蒸馏除去三氯甲烷和过量的氯化亚砜，制得108g奥氮平中间体：2-甲基-4-氯-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓。

主要参考资料

[1]CN201210292312.5一种奥氮平的中间体及利用该中间体制备奥氮平的方法