强迫症增效治疗：谷氨酸能药物能否杀出一条血路？

相比于安慰剂，在现有治疗基础上联用谷氨酸能药物可显著降低成年强迫症患者的症状严重度，且总体耐受性较好。

得益于较好的耐受性，谷氨酸能药物有望取代抗精神病药，成为强迫症增效治疗的一线选择。

众所周知，强迫症（OCD）是一种治疗较为棘手的精神障碍：抑郁和焦虑的治疗应答定义均为症状严重度下降≥50%，而OCD为下降≥35%；尽管如此，但仍有60%的患者连这一相对宽松的标准都达不到。

目前，OCD的循证学治疗选择包括暴露与反应阻止法、抗抑郁药等，其中5-HT再摄取抑制剂为一线用药。在此基础上，人们始终在探索OCD的增效治疗策略，包括非典型抗精神病药等。鉴于谷氨酸在OCD病理生理学中所扮演的角色，人们对于谷氨酸能药物的潜在抗强迫价值产生了兴趣。针对此类药物的早期病例报告、病例集及开放标签研究得到了一些阳性结果，但证据仍莫衷一是，阻碍了治疗决策的推进。

在这一背景下，来自德国杜塞尔多夫大学和希腊雅典大学的研究者开展了一项系统综述和meta分析，旨在评估谷氨酸能药物治疗OCD是否有效，并分析总体效应值。该研究于10月25日在线发表于J Clin Psychiatry。研究者对MEDLINE、Embase和the Cochrane Library进行了检索，目标为针对成年OCD患者、在原有治疗基础上联用谷氨酸能药物的随机双盲安慰剂/头对头比较研究，所涉及药物包括阿坎酸、利鲁唑、美金刚、N-乙酰半胱氨酸、D-环丝氨酸、拉莫三嗪、金刚烷胺及甘氨酸。研究者基于应答及缓解人数计算了谷氨酸能药物治疗OCD的相对风险比（RR），并基于量表（Y-BOCS及CGI）计算了治疗效应值的标准化均数差（SMD）。

最终，共有8项研究被纳入分析，其中6项针对难治性OCD患者（如SRI治疗12周后Y-BOCS减分＜25%）。这8项研究均为随机安慰剂对照研究，样本量介于24-49之间，治疗时长8-16周；干预组治疗方案分别为联用甘氨酸60mg/d，托吡酯100-200mg/d，托吡酯400mg/d，N-乙酰半胱氨酸2400mg/d，拉莫三嗪100mg/d，美金刚20mg/d，美金刚5-10mg/d，托吡酯≤200mg/d。

主要结果

疗效

联用谷氨酸能药物治疗OCD的整体应答RR为3.71（95% CI, 2.35-5.83, P＜0.001, 7项研究）；针对难治性OCD，谷氨酸能药物的治疗效应同样确切（RR=4.30; 95% CI, 2.19–8.43; P<0.001, 5项研究）；

以Y-BOCS作为评估工具，联用谷氨酸能药物治疗OCD的效应值SMD= -1.12（-1.47~-0.77, P＜0.001, 6项研究），治疗难治性OCD的效应值SMD= -1.16（-1.55~-0.77, P＜0.001, 5项研究）；

耐受性

8项研究均评估了治疗耐受性指标，其中干预组相比于安慰剂组的总体治疗中断RR=1.18（95% CI, 0.83-1.69; P=0.361），而由于不良反应中断治疗的RR=3.04（95% CI, 1.57-5.89; P=0.001）；根据计算，OR值分别为1.22（P=0.474）和4.31（P＜0.001）；

治疗组所报告的不良反应多为轻度和良性，见下表：

研究异质性

针对治疗应答率的主要分析中，异质性I^2=0%，难治性抑郁为10%（＜40%被视为异质性低）。

偏倚

本项分析的偏倚风险总体较低，见下图：

（Laoutidis ZG, et al. 2016）

讨论

作者指出，本项研究可能是迄今为止首项评估联用谷氨酸能药物治疗OCD的荟萃分析。结果显示，联用谷氨酸能药物的治疗效应相当显著，而总体脱落率与安慰剂无显著差异。由于研究数量有限，目前无法就几种具体的药物（如N-乙酰半胱氨酸、美金刚、托吡酯、甘氨酸及拉莫三嗪）的疗效差异得出确切结论，但基于现有结果，拉莫三嗪的RR值最高（一项研究），而美金刚由于副作用而中止治疗的RR值最低（两项研究）。

上述所有药物均可调控谷氨酸能系统的功能，但具体机制不尽相同。尽管当前的OCD模型提示患者谷氨酸能活动亢进，但NMDA受体激动剂似乎也有效。与抑郁或精神分裂症的单胺假说类似，谷氨酸能活动亢进可能是一个过于简化的理论：OCD患者的谷氨酸能或许并非亢进或不足，只是「失调」，药物的任务是加以稳定。

总而言之，在现有治疗基础上联用谷氨酸能药物确凿有效，且总体耐受性良好。鉴于目前的一线增效治疗方案——非典型抗精神病药往往存在代谢、镇静及其他副作用，谷氨酸能药物有望替代抗精神病药，成为OCD增效治疗的首选。

文献索引：

Laoutidis ZG, et al. Glutamatergic Agents as Add-On Medication for the Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Psychiatry. 2016 Oct 25. doi: 10.4088/JCP.15r10164. [Epub ahead of print]