阿帕鲁胺

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阿帕鲁胺

CAS号:956104-40-8
英文名:Apalutamide
中文名:阿帕鲁胺
CBNumber:CB92593622
分子式:C21H15F4N5O2S
分子量:477.43
MOL File:956104-40-8.mol

阿帕鲁胺化学性质

密度 :1.59±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Store at -20°C
溶解度 :≥23.85 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥7.33 mg/mL in EtOH
形态 :solid
酸度系数(pKa) :13.83±0.46(Predicted)
颜色 :White to off-white
InChI :InChI=1S/C21H15F4N5O2S/c1-27-17(31)13-4-3-11(8-15(13)22)30-19(33)29(18(32)20(30)5-2-6-20)12-7-14(21(23,24)25)16(9-26)28-10-12/h3-4,7-8,10H,2,5-6H2,1H3,(H,27,31)
InChIKey :HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N
SMILES :C(NC)(=O)C1=CC=C(N2C(=S)N(C3=CC(C(F)(F)F)=C(C#N)N=C3)C(=O)C32CCC3)C=C1F

阿帕鲁胺性质、用途与生产工艺

概述
阿帕鲁胺(Apalutamide)是由美国加利福尼亚大学研制的一种雄激素受体(AR)抑制剂，该药于2009年被授权给了美国Aragon制药公司。2018年2月，阿帕鲁胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)。
阿帕鲁胺阿帕鲁胺属于第二代高选择性雄激素受体拮抗剂，与雄激素受体的亲和力是第一代雄激素受体拮抗剂的5倍以上。一项涉及1207例非转移性去势抵抗前列腺癌患者的Ⅲ期研究证明阿帕鲁胺较安慰剂能显著延长患者的无转移生存期（40.5 vs 16.2个月）。2018/2/14，阿帕鲁胺获得FDA批准上市，用于治疗非转移性（前列腺癌细胞未扩散）去势抵抗（激素治疗后疾病仍进展）的前列腺癌。
2019年9月6日，阿帕鲁胺正式获得国家药品监督管理局批准上市，成为国内首个治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物。由于阿比特龙只是用于治疗转移性的去势抵抗前列腺癌，而且恒瑞、正大天晴的阿比特龙仿制药在国内相继上市，阿帕鲁胺将为强生的前列腺癌业务提供新动力。
生物活性 ARN-509是一种选择性的，竞争性的androgen receptor抑制剂，IC50为16 nM，有效治疗前列腺癌。Phase 3。
体外研究在LNCaP/AR 前列腺癌细胞系中ARN-509 (< 10 μM)抑制雄激素介导的13种内源基因mRNA表达水平的诱导或抑制，包括PSA和TMPRSS2 。 ARN-509 (< 10 μM) 抑制LNCaP/AR 前列腺癌细胞系中R1881 (30 pM) 的增殖效果。在表达AR-EYFP 的LNCaP 细胞中ARN-509 (10 μM) 会破坏 AR 的核定位因此会使与雄激素响应元件结合的AR浓度下降。10 μM ARN-509 可以有效的与1 nM R1881竞争从而阻止AR 结合启动子区域。在表达VP16-AR融合蛋白的Hep-G2细胞以及ARE 驱使的荧光素酶报告基因系统中ARN-509会抑制R1881诱导的 VP16-AR介导的转录水平， IC50 为0.2 μM
体内研究在携带LNCaP/AR-luc 异种移植肿瘤的雄性阉割后的免疫缺陷小鼠模型中ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 会抑制肿瘤生长，表现为增殖率下降和凋亡率上升。对于携带LNCaP/AR-luc 异种移植肿瘤的雄性阉割后的免疫缺陷小鼠ARN-509在30 mg/kg/天剂量时对肿瘤生长抑制的效果最好，抑制作用具有剂量依赖特性。用10 mg/kg/天剂量的 ARN-509处理 28 天，可以使缺少腺体分泌活性的前列腺重量减轻3倍，使成年雄狗的睾丸重量下降1.7倍。 ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 会抑制成年雄狗前列腺组织的细胞增殖。在24例已经接受了前期治疗的带有转移性CRPC 病人中ARN-509是安全的，耐受性良好，血药峰值出现在用药后2 到 3 小时。在带有转移性CRPC 病人中ARN-509在 30 到 300 mg剂量范围内会导致PSA的持续下降。在阉割抗前列腺癌小鼠模型中ARN-509 具有很强的抗癌症活性并能诱导治疗完成后长时间的症状缓解
生物活性 Apalutamide (ARN-509)是一种选择性的，竞争性androgen receptor抑制剂，无细胞试验中IC50为16 nM，对前列腺癌的治疗有效。Phase 3。
靶点
Target Value
Androgen Receptor
(Cell-free assay) 16 nM
体外研究
在LNCaP/AR 前列腺癌细胞系中ARN-509 (< 10 μM)抑制雄激素介导的13种内源基因mRNA表达水平的诱导或抑制，包括PSA和TMPRSS2 。 ARN-509 (< 10 μM) 抑制LNCaP/AR 前列腺癌细胞系中R1881 (30 pM) 的增殖效果。在表达AR-EYFP 的LNCaP 细胞中ARN-509 (10 μM) 会破坏 AR 的核定位因此会使与雄激素响应元件结合的AR浓度下降。10 μM ARN-509 可以有效的与1 nM R1881竞争从而阻止AR 结合启动子区域。在表达VP16-AR融合蛋白的Hep-G2细胞以及ARE 驱使的荧光素酶报告基因系统中ARN-509会抑制R1881诱导的 VP16-AR介导的转录水平， IC50 为0.2 μM
体内研究在携带LNCaP/AR-luc 异种移植肿瘤的雄性阉割后的免疫缺陷小鼠模型中ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 会抑制肿瘤生长，表现为增殖率下降和凋亡率上升。对于携带LNCaP/AR-luc 异种移植肿瘤的雄性阉割后的免疫缺陷小鼠ARN-509在30 mg/kg/天剂量时对肿瘤生长抑制的效果最好，抑制作用具有剂量依赖特性。用10 mg/kg/天剂量的 ARN-509处理 28 天，可以使缺少腺体分泌活性的前列腺重量减轻3倍，使成年雄狗的睾丸重量下降1.7倍。 ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 会抑制成年雄狗前列腺组织的细胞增殖。在24例已经接受了前期治疗的带有转移性CRPC 病人中ARN-509是安全的，耐受性良好，血药峰值出现在用药后2 到 3 小时。在带有转移性CRPC 病人中ARN-509在 30 到 300 mg剂量范围内会导致PSA的持续下降。在阉割抗前列腺癌小鼠模型中ARN-509 具有很强的抗癌症活性并能诱导治疗完成后长时间的症状缓解