吡非尼酮

概述制备方法药理作用药动学临床应用不良反应吡非尼酮试剂级价格

吡非尼酮

CAS号:53179-13-8
英文名:Pirfenidone
中文名:吡非尼酮
CBNumber:CB5299210
分子式:C12H11NO
分子量:185.22
MOL File:53179-13-8.mol

吡非尼酮化学性质

熔点 :96-97°C
沸点 :329.1±15.0 °C(Predicted)
密度 :1.137±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Sealed in dry,Room Temperature
溶解度 :DMSO: ≥10 mg/mL, soluble
形态 :solid
酸度系数(pKa) :-0.16±0.63(Predicted)
颜色 :Off-white
水溶解性 :Soluble to 20 mM in water
稳定性 :Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO may be stored at -20°C for up to 1 month.
InChI :InChI=1S/C12H11NO/c1-10-7-8-12(14)13(9-10)11-5-3-2-4-6-11/h2-9H,1H3
InChIKey :ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N
SMILES :C1(=O)N(C2=CC=CC=C2)C=C(C)C=C1
CAS 数据库 :53179-13-8(CAS DataBase Reference)

安全信息

危险品标志 :Xn
危险类别码 :22
安全说明 :36-24/25
WGK Germany :3
RTECS号 :UV1148200
海关编码 :29337900
毒害物质数据 :53179-13-8(Hazardous Substances Data)

吡非尼酮性质、用途与生产工艺

概述吡非尼酮( pirfenidone，PFD) 是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成；由日本盐野义于 2008 年上市，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明对特发性肺纤维化( IPF) 有一定疗效的药物；且该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效；同时还在肾脏疾病( 局灶性节段性肾小球硬化症) 、肥厚性心肌病、成年人 I 型多发性神经纤维瘤、青少年 I 型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的Ⅱ期临床研究等方面有广泛应用。
制备方法 1.一种合成路线如图1所示。

图1为吡非尼酮的合成路线
(1)5-甲基-2( 1H) -吡啶酮③的合成
在反应釜里加入 2-氨基-5-甲基吡啶② 1500 g( 13.87 mol) 、5% 硫酸 35 L，室温搅拌 15 min，固体全部溶解后冷却至0 ～5℃，缓慢滴加亚硝酸钠1665g( 24.1 mol)的5 L 水溶液，保温搅拌3h，反应完毕，加热回流至不再有气体生成，用碳酸钠调 pH至中性，减压蒸干，向反应釜中加入甲醇 25L、活性炭30g加热回流20min，过滤，滤液减压蒸干，残留物用无水乙醇重结晶，得浅黄色晶体 ③ 。
(2)吡非尼酮①的合成
在10L三口瓶中依次加入5-甲基-2( 1H) -吡啶酮③1000g(9.16mol) ，碘苯 2245g( 11.01mol) ，碳酸钾1391g( 10.08mol) ，氯化亚铜 32.1 g( 0.32 mol) ，二甲基亚砜 3. 5L，搅拌下缓慢升温至180 ℃ ，保温反应5h。反应完毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用 1 L 二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入 3 L 20% 冰醋酸水溶液加热至65 ℃，搅拌30 min，静置分层，下层油状物再用 20%冰醋酸水溶液(1L×3) 萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯 3.2L加热至回流15min，趁热过滤，冷却析晶，放置过夜，过滤，滤饼减压干燥5h，得吡非尼酮 ①。
2.另一种合成路线如图2所示。

图2为吡非尼酮的合成路线
本方法是对1方法进行了改性，即用2- 氨基- 5-甲基吡啶经重氮化、水解得到5- 甲基 - 2 (1H )- 吡啶酮，与溴苯按 1:1.2（摩尔比）反应，以 DMF 为溶剂，溴化亚铜为催化剂，加入 5%的 1，10- 啡罗啉作为配体，在90℃下反应 2 小时，得到吡非尼酮。
药理作用 PFD是一种有效的细胞因子抑制剂，通过调节或抑制某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，减少细胞增殖和基质胶原合成。同时，PFD 还可抑制炎性介质分泌、减少脂质过氧化等，发挥其抗炎和抗氧化作用。
1.抑制胶原合成
成纤维细胞生长因子 ( bFGF) 、转化生长因子－β ( transforming growth factor－β，TGF－β) 、结缔组织生长因子( connective tissue growth factor，CTGF) 和金属蛋白酶组织抑制剂 1 ( TIMP － 1)是与纤维化疾病有关、能够促进成纤维细胞增殖和生长、增加基质胶原的合成以及阻止细胞外基质( ECM)降解的生长因子，在器官纤维化过程中存在不同程度的表达。PFD 能够减少肺、肾等器官成纤维细胞 bFGF、TGF - β、CTGF 和 TIMP － 1 的表达，并与胶原合成和基质减少呈相关性。
Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的产生也与基质胶原的合成密切相关。PFD 在降低 TGF－β 表达的同时，还可减少 αⅠ型胶原的产生。PFD 也可抑制肺纤维化模型Ⅰ型胶原的表达。除此，PFD 对于Ⅲ型胶原 mRNA 的表达也有抑制作用，可减少Ⅲ型胶原的合成。
2.抗炎作用
PFD 可不同程度地抑制炎性介质发挥其抗炎作用。当炎症因子在肺内过度表达就会加剧炎症反应，使得肺泡壁增厚，降低肺泡功能，最终发生纤维化。PFD 主要通过抑制炎性介质的表达、降低血管通透性、减少中性粒细胞和炎症细胞的集聚等来发挥抗炎作用，进而阻止或减缓脏器组织的纤维化程度。
3.抗氧化作用
PFD 主要通过清除自由基、抑制脂质过氧化和减轻氧化应激来发挥其抗氧化效应。
药动学鼠静脉注射本品 400 mg·kg-1后,药物按二房室模型从血浆中清除 , 血浆清除率 0.10mL·min-1·g-1, 表观分布容积为 0.6 mL·g-1, 半衰期为 8.6min , 静注后吡非尼酮迅速分布于体液中 , 5 min 后组织内药物浓度达峰值, 以肝脏、肾脏、肺脏等血流丰富的部位浓度较高 ,脂肪组织浓度较低;大鼠口服吡非尼酮 250 ～ 300 mg·kg-1·d-1后的生物利用度为25.7 %, 服用 14 d 后 24 h 平均血药浓度为(1.9 ±0.1)μg·mL-1;97%的代谢产物从肾脏排泄,24 h 排泄量占总排泄量的 97%。
有关吡非尼酮的概述、制备方法、药动学、临床应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-11-23）
临床应用 1.特发性肺纤维化变性
特发性肺纤维化( Idio-pathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一种原因不明、预后不良、病死率高的慢性炎症性间质性肺疾病。而 PFD 是一种抗炎、抗纤维化制剂，可用于 IPF 的治疗。
2.肝纤维化
3.肾纤维化疾病
4.多发性硬化症
多发性硬化症( multiple sclerosis，MS) 是与中枢神经系统和免疫有关的炎症及脱髓鞘疾病。与之有关的免疫因素是星状细胞、胶细胞、内皮细胞的活化和淋巴细胞的增加，而 PFD 具有抑制细胞活化的特性。
5.心肌组织纤维化
心血管疾病如高血压、心肌病和房颤均可导致心肌组织纤维化，进而使疾病恶化或发展。用 PFD 治疗进行性假肥大性肌营养不良所导致的心肌病，可抑制心肌纤维化，改善心脏功能。PFD 通过抑制纤维变性来减少心肌重塑和房颤的发生。
6.肿瘤性疾病：神经纤维瘤、子宫平滑肌瘤、恶性胶质瘤。
7.器官移植后纤维化的预防
8.类风湿性关节炎
不良反应常见的不良反应有恶性、光敏感性皮疹和疲乏、恶心，;其他不良反应有上消化道不适、上腹饱胀、厌食、腹泻、皮肤瘙痒等。