TAK-632

TAK-632化学性质

密度 :1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Store at -20°C
溶解度 :≥27.75 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥2.23 mg/mL in EtOH with gentle warming and ultrasonic
形态 :solid
酸度系数(pKa) :9.59±0.70(Predicted)
颜色 :White to off-white

TAK-632性质、用途与生产工艺

生物活性 TAK-632是强效的泛Raf抑制剂，对B-Raf(wt)和C-Raf的IC50分别为8.3 nM and 1.4 nM，对其他被测试的酶抑制效果较差或者没有效果。
体外研究 TAK-632在黑色素瘤A375细胞系(BRAFV600E)中抑制MEK和ERK的磷酸化，其IC50分别为12 nM和16 nM。在人类黑色素瘤HMVII细胞系(NRASQ61K/BRAFG469V)中，TAK-632对pMEK和pERK显示出很强的抑制性，其IC50分别为49 nM和50 nM。并且，TAK-632在A375和HMVII系中还有很强的抗增殖活性，其GI50分别为66 nM 和200nM。TAK-632诱导RAF二聚化，同时由于从RAF中分离缓慢抑制了RAF的激酶活性。TAK-632和TAK-733联合用药对BRAF- 和NRAS-突变的黑色素瘤细胞起到协同的抗增殖作用。
体内研究 TAK-632在老鼠和狗身上表现出优秀的口服利用率。在老鼠身上进行黑素瘤A375 (BRAFV600E)异种移植和人类黑素瘤HMVII (NRASQ61K/BRAFG469V)异种移植时，TAK-632 (3.9–24.1 mg/kg, p.o.) 表现出剂量依赖的抗癌效果，并且没有严重的体重减少。在NRAS-异变黑素瘤SK-MEL-2 异种移植模型中，TAK-632 (60 or 120 mg/kg, p.o.)也表现出强力的抗癌性，并且没有毒性。
特征 Orally bioavailable, pan-raf inhibitor that targets both wild-type and mutant forms.
生物活性 TAK-632是强效的泛Raf抑制剂，无细胞试验中对B-Raf(wt)和C-Raf的IC50分别为8.3 nM and 1.4 nM，对其他被测试的酶抑制效果较差或者没有效果。

靶点

体外研究
TAK-632在黑色素瘤A375细胞系(BRAFV600E)中抑制MEK和ERK的磷酸化，其IC50分别为12 nM和16 nM。在人类黑色素瘤HMVII细胞系(NRASQ61K/BRAFG469V)中，TAK-632对pMEK和pERK显示出很强的抑制性，其IC50分别为49 nM和50 nM。并且，TAK-632在A375和HMVII系中还有很强的抗增殖活性，其GI50分别为66 nM 和200nM。TAK-632诱导RAF二聚化，同时由于从RAF中分离缓慢抑制了RAF的激酶活性。TAK-632和TAK-733联合用药对BRAF- 和NRAS-突变的黑色素瘤细胞起到协同的抗增殖作用。
体内研究 TAK-632在老鼠和狗身上表现出优秀的口服利用率。在老鼠身上进行黑素瘤A375 (BRAFV600E)异种移植和人类黑素瘤HMVII (NRASQ61K/BRAFG469V)异种移植时，TAK-632 (3.9–24.1 mg/kg, p.o.) 表现出剂量依赖的抗癌效果，并且没有严重的体重减少。在NRAS-异变黑素瘤SK-MEL-2 异种移植模型中，TAK-632 (60 or 120 mg/kg, p.o.)也表现出强力的抗癌性，并且没有毒性。