瑞卢戈利

目前，瑞卢戈利已经在1期、2期和3期临床试验的近1600名研究参与者中进行了评估。Relugolix在每日口服一次时，可以迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。武田制药通过一系列在日本进行的临床III期研究，对比了Relugolix与leuprorelin(亮丙瑞林)治疗月经过多的子宫纤维化的安全性和有效性，以及上述两个药物在治疗与子宫纤维化有关的疼痛症状上的安全性和有效性，最终证实了relugolix用于子宫纤维瘤的的安全性和有效性。此外，武田制药进行了relugolix的子宫内膜异位和前列腺癌的II期临床研究，证实relugolix能显著减轻子宫内膜异位引起的疼痛，也能降低血清睾酮到去势水平并显著降低前列腺特异性抗原(PSA)。

瑞卢戈利(Relugolix)，化学名称为N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲。其是由Myovant公司和武田药业(Takeda)共同开发的一种新药，是一种小分子促性腺激素释放素(GnRH)受体拮抗剂，有潜力用于子宫纤维瘤、子宫内膜异位、前列腺癌等适应症。

步骤1、2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯的合成：

将4-硝基苯丙酮(30g，0.17mol)、氰乙酸乙酯(19.2g，0.17mol)和乙醇(200ml)加入到反应瓶中，搅拌溶解，再加入三乙胺(17.2g，0.17mol)和硫粉(5.4g，0.17mol)，加热到50℃反应6h,TLC监控反应完全。浓缩除去乙醇，剩余物中加入300ml乙酸乙酯，用100ml饱和食盐水萃取，浓缩有机相得到粗品。再用乙酸乙酯/正己烷(200ml/200ml)结晶纯化，过滤，干燥后得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯(化合物1)35.4g，收率69％。

步骤2、2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸的合成：

将步骤1制得的2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯(153g，0.5mol)溶于乙醇(1200ml)，再加入2N氢氧化钠溶液(1000ml)，回流反应3.5h，TLC监控反应完全。浓缩除去乙醇，用甲基叔丁基醚(300mlX2)萃取杂质，水层用2N盐酸调PH为3～4，析出固体，过滤，滤饼依次用水(500mlX2)、正己烷(500ml)洗涤，干燥后得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸(化合物2)132.2g，收率95％。

步骤3、5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]恶嗪-2,4-二酮的合成：

将步骤2制得的2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸(55g，0.2mol)、N,N'-羰基二咪唑(65g，0.4mol)和四氢呋喃(440ml)加入到反应瓶中，加热至70℃反应2h，TLC监控反应完全。降温至室温，加入400ml乙酸乙酯和400ml自来水，萃取分液，有机相依次用1N盐酸(300ml)、饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]恶嗪-2,4-二酮(化合物3)53g，收率87％。

步骤4、1-(2,6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]恶嗪-2,4-二酮的合成：

将步骤3制得的5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]恶嗪-2,4-二酮(30g，0.1mol)、2,6-二氟氯苄(21.1g，0.13mol)、N,N-二异丙基乙胺(32.3g，0.25mol)和N,N-二甲基甲酰胺(300ml)加入到反应瓶中，加热到100℃反应5h，TLC监控反应完全。降温至室温，加入1000ml自来水，用乙酸乙酯(300mlX2)萃取，合并有机相，依次用1N盐酸(200ml)、饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到粗品，再用乙醇/二氯甲烷(240ml/480ml)结晶纯化，过滤，干燥后得到1-(2,6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]恶嗪-2,4-二酮(化合物4)35g，收率82％。

步骤5、2-((2,6-二氟苄基)氨基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺的合成：

将步骤4制得的1-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]恶嗪-2,4-二酮(43g，0.1mol)、3-氨基-6-甲氧基哒嗪(15g，0.12mol)、碳酸钾(34.5g，0.25mol)和N,N-二甲基甲酰胺(500ml)加入到反应瓶中，加热至60℃反应3h，TLC监控反应完全。降温至室温，加入1500ml自来水，用乙酸乙酯(400mlX3)萃取，合并有机相，依次用1N盐酸(400ml)、饱和食盐水(400ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到2-((2,6-二氟苄基)氨基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺(化合物5)48g，收率94％。

步骤6、1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：

将步骤5制得的2-((2,6-二氟苄基)氨基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺(48g，0.094mol)、N,N'-羰基二咪唑(30.5g，0.188mol)和四氢呋喃(500ml)加入到反应瓶中，加热至70℃反应5h，TLC监控反应完全。降温至室温，加入500ml乙酸乙酯和300ml自来水，萃取分液，有机相依次用1N盐酸(300ml)、饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到粗品，再用甲基叔丁基醚(1000ml)打浆纯化，过滤，干燥后得到1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物6)39g，收率77％。

步骤7、5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：

将步骤6制得的1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50g，0.093mol)和四氯化碳(600ml)加入到反应瓶中，搅拌均匀后，再加入N-溴代丁二酰亚胺(19.9g，0.11mol)和偶氮二异丁腈(1.53g，0.0093mol)，加热回流反应4h，TLC监控反应完全。降温至室温，用水(300mlX2)洗涤，有机相浓缩至干，乙醇/二氯甲烷(500ml/500ml)纯化，干燥后得到5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物7)48.7g，收率85％。

步骤8、1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：

将步骤7制得的5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30.8g，0.05mol)、二甲胺盐酸盐(6.1g，0.075mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)和N,N-二甲基甲酰胺(300ml)加入到反应瓶中，加热至80℃反应5h，TLC监控反应完全。降温至室温，加入900ml自来水，用乙酸乙酯(300mlX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物8)26g，收率90％。

步骤9、1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：

将步骤8制得的1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(58g，0.1mol)、10％Pd/C(5.8g)和乙醇(600ml)加入到反应瓶中，通氢气常温常压反应6h，TLC监控反应完全。过滤，滤液浓缩至300ml，加入600ml正己烷，搅拌析晶2h。过滤，滤饼烘干后得到1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物9)45g，收率82％。

步骤10、瑞卢戈利(Relugolix)的合成：

将步骤9制得的1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10g，0.018mol)、N,N'-羰基二咪唑(5.8g，0.036mol)、N,N-二异丙基乙胺(11.6g，0.09mol)和乙腈(50ml)加入到反应瓶中，室温搅拌30分钟后，再加入甲氧基胺盐酸盐(7.5g，0.09mol)，加热至50℃反应4.5h，TLC监控反应完全。降温至室温，加入200ml水，搅拌析晶1h。过滤，滤饼再用乙醇/二氯甲烷(100ml/100ml)打浆纯化，烘干后得到瑞卢戈利(Relugolix)8.3g，收率74％，纯度＞98％。