达格列净

糖尿病药物药理作用药动学合成方法安全性药物相互作用达格列净试剂级价格

达格列净

CAS号:461432-26-8
英文名:Dapagliflozin
中文名:达格列净
CBNumber:CB91011730
分子式:C21H25ClO6
分子量:408.88
MOL File:461432-26-8.mol

达格列净化学性质

熔点 :55-58°C
沸点 :609.0±55.0 °C(Predicted)
密度 :1.349
储存条件 :2-8°C
溶解度 :DMSO (Slightly), Methanol (Slightly)
酸度系数(pKa) :13.23±0.70(Predicted)
形态 :Solid
颜色 :White to Pale Yellow
稳定性 :Hygroscopic
InChIKey :JVHXJTBJCFBINQ-JNTNYNDRNA-N
SMILES :O[C@@H]1[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C=CC(Cl)=C(CC2C=CC(OCC)=CC=2)C=1)O |&1:1,2,3,5,9,r|

达格列净性质、用途与生产工艺

糖尿病药物
达格列净(dapagliflozin，ForxigaTM)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA) 批准上市，是第1个获准上市用于治疗2 型糖尿病的SGLT2抑制剂，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。
达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，美国食品药品管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。FDA要求的上市后试验包括一项评估基线时心血管疾病高危患者使用达格列净治疗后的心血管风险的心血管结局试验和一项评估招募患者的膀胱癌风险的研究。另有一项研究将评估该药物对啮齿类动物的膀胱肿瘤促进效应。两项研究将在儿科患者中评估达格列净的药代动力学、疗效和安全性；一项加强的药物警戒计划将在接受达格列净治疗的患者中监测肝脏异常和妊娠结局报告。达格列净将由Haoeyou Pharmacy（好医友美国药房）销售，商品名为Farxiga。
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药理作用达格列净通过抑制钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）——肾内的一种使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白质——而发挥作用。这使得多余的葡萄糖通过尿液被排除体外，从而在不增加胰岛素分泌的情况下改善血糖控制。使用这种药物要求患者的肾功能正常，中至重度肾功能不全患者禁用该药。本品单用或与二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、胰岛素等药物联合使用，可以显著降低2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖，不良反应发生率与安慰剂相似，低血糖风险低，可减轻体重。
达格列净的疗效与二肽基肽酶抑制剂等数种新型降糖药物相当，而且可轻度降低血压和体重。该药有5mg和10mg两种片剂可供选择，可单独使用或与包括胰岛素在内的其他糖尿病药物联用。
药动学在健康受试者中，达格列净口服后快速吸收，达峰时间Tmax为1～2h，蛋白结合率为91%，口服生物利用度约为78%，血浆终末半衰期为12.9h。口服后，药物主要在肝脏经尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶1A9( UGT1A9) 代谢为无活性的代谢物，较小部分经P450 酶代谢，对P450 酶没有抑制或诱导作用。药物原型和相关代谢物75% 经尿排泄，21% 经粪便排泄。本品与高脂食物同时服用与空腹服用相比，Tmax延长1倍，但是吸收程度没有影响，因此可与食物同服。
肾功能对达格列净的药动学有较大影响，合并轻度、中度或重度肾功能不全的糖尿病患者口服达格列净20 mg·d-1 共7d，该药的平均系统暴露较肾功能正常的糖尿病患者分别高32%，60% 和87%。在肾功能正常、轻度不全、中度不全和重度不全的糖尿病患者中，药物达稳态时24h的尿糖排泄量依次为85，52，18，11g。
Kasichayanula等研究了肝功能不全对达格列净的药动学影响。轻、中度和严重肝功能不全的受试者单次口服达格列净10mg，各组Cmax分别较肝功能正常者低12%、高12%和高40%，各组AUC分别较肝功能正常者的高3%，36%和67%。
因此，中度和重度肾功能不全者不推荐使用达格列净，重度肝功能不全患者需要减少使用剂量。
合成方法 5-溴-2-氯苯甲酸经酰氯化、与苯乙醚发生付-克反应、还原羰基得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，再与2，3，4，6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-内酯缩合、异头碳羟基醚化、脱保护得2-氯-5-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-I-基）-4’-乙氧基二苯甲烷，然后以Et3SiH/BF3·OEt2还原脱除甲氧基、乙酐酯化、水解制得降糖药达格列净，总收率约40%。

图1为人工合成达格列净的化学反应路线图。
安全性达格列净具有良好的耐受性和安全性，10 mg·d－1达格列净治疗相关的不良事件发生率与安慰剂相似，常见的不良反应有低血糖、多尿、背部疼痛、生殖器感染、尿路感染、血脂异常和血细胞比容增加等。低血糖风险总体较小，低血糖发生率与其他基础降糖治疗有关，达格列净与磺脲类药物或胰岛素联合治疗时，低血糖发生率较安慰剂组高。因此，本品与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时，可能需要调整后者的剂量。
药物相互作用本品主要在肝脏经UGT1A9代谢，是P-糖蛋白的底物，研究证实达格列净的药动学特征并未被二甲双胍、吡格列酮、西格列汀、格列美脲、伏格列波糖、辛伐他汀、缬沙坦、华法林、地高辛等改变，达格列净对上述药物的血药浓度不产生具有临床意义的影响。利福平可以降低达格列净22%的体内暴露量，甲芬那酸可以增加51%的体内暴露量，但是对24h尿糖排泄无临床意义的影响。