富马酸沃诺拉赞

抗胃酸药物药理作用临床评价适应证合成方法专利市场前景富马酸沃诺拉赞试剂级价格

富马酸沃诺拉赞

CAS号:1260141-27-2
英文名:Vonoprazan fumarate
中文名:富马酸沃诺拉赞
CBNumber:CB32628441
分子式:C21H20FN3O6S
分子量:461.4634032
MOL File:1260141-27-2.mol

富马酸沃诺拉赞化学性质

储存条件 :Store at -20°C
溶解度 :insoluble in H2O; insoluble in EtOH; ≥18.9 mg/mL in DMSO
形态 :solid
InChIKey :ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N
SMILES :N1(S(C2=CC=CN=C2)(=O)=O)C(C2=CC=CC=C2F)=CC(CNC)=C1.C(O)(=O)/C=C/C(O)=O

富马酸沃诺拉赞性质、用途与生产工艺

抗胃酸药物富马酸沃诺拉赞（TAK-438, Vonoprazan fumarate）是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸药物。
【注册分类】化药3.1类
【适应症】用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗。
2014年2月28日武田制药向日本劳动卫生福利部（MHLW）提交了vonoprazan(TAK-438)的新药申请（NDA），此次新药申请的提交是基于III期临床试验的良好数据。武田制药在日本已开展了数个III期临床试验，旨在调查TAK-438用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应证的疗效。在临床试验中，相比目前当道的质子泵抑制剂（PPIs），由于沃诺拉赞(TAK-438)不存在 CYP2C19 代谢，所以在临床试验中表现出较好的疗效：治疗胃溃疡 / 十二指肠溃疡、反流性食管炎、根除幽门螺杆等疗效均优于兰索拉唑，同时具有良好的耐受性和安全性。
2014年12月26日富马酸沃诺拉赞（TAK-438, Vonoprazan fumarate）在日本获批上市（商品名为 Takecab），用于酸相关疾病的治疗。与传统的不可逆质子泵抑制剂（如奥美拉唑、埃索美拉唑等）相比，富马酸沃诺拉赞（Takecab）具有以下优点：
①起效迅速，第1天给药就会达到最大的抑酸效果；
②口服给药，不受胃酸破坏影响，毋需做成肠溶给药形式；
③对夜间酸突破现象有一定的改善做用。
药理作用富马酸沃诺拉赞(TAK-438)属于钾离子（K+）竞争性酸阻滞剂（P-CAB）, 是一种可逆性质子泵抑制剂，本品进入人体后，在胃壁细胞泌酸的最后步骤，通过抑制K+与H+-K+-ATP酶（质子泵）的结合，终止胃酸的分泌，达到抑酸效果，本品具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。
目前，在日本，质子泵抑制剂（PPIs）已被广泛处方用于酸相关疾病的一线治疗。但PPI并不总是能够提供足够的疗效，同时，胃酸分泌抑制效果可能也会因人而异，这是由于参与PPI代谢的一种蛋白CYP-2C19，其编码基因在不同个体中具有基因多态性。
但TAK-438并不主要由CYP2C19代谢，同时TAK-438对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药以高浓度进入胃中，在首次给药时，便能产生最大的抑制效应，而且该效应可持续24小时。
TAK-438在酸中稳定，而速效配方现成，无需优化配方设计（如肠溶包衣），药效起效剂量在不同患者中的差异并于不显著。基于这些优点，TAK-438有望成为一种新的治疗药物，解决当前酸相关疾病治疗中存在的问题。
本信息由Chemicalbook的晓楠编辑整理。
临床评价 1，与传统质子泵抑制剂兰索拉唑相比，沃诺拉赞（Vonoprazan）是通过竞争性、可逆的抑制质子泵中的K+而起作用，临床和动物实验表明，沃诺拉赞比PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强，能迅速缓解消化道症状，离解后酶活性恢复，不良反应少，数项临床试验均证实了，沃诺拉赞对于糜烂性食管炎、预防及治疗胃、十二指肠溃疡，作为一线治疗方案根除幽门螺杆菌等均有显著的治疗作用，疗效高于兰索拉唑，不良反应小。
2，沃诺拉赞亲脂性高、解离常数高，在酸性环境下，不需要酸活化，即可起效。沃诺拉赞对质子泵的抑制作用无需酸的激活，以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。沃诺拉赞在酸中稳定，能迅速升高胃内pH值，发挥抑酸效果。
3，在治疗剂量时沃诺拉赞对其他的酶影响很小，对机体生理功能影响小，安全性好，更易耐受。传统PPI由CYP2C19代谢，而沃诺拉赞并不主要由CYP2C19代谢，药效及起效剂量在不同患者中的差异并不显著，能更好的满足患者的个体化用药方案。
适应证富马酸伏诺拉生片是武田制药原研的新型抑酸药，用于治疗酸相关疾病，包括反流性食管炎(Reflux Esophagitis, 简称RE)、胃溃疡、十二指肠溃疡、在使用低剂量阿司匹林或非甾体类抗炎药治疗期间预防胃溃疡或十二指肠溃疡的复发和幽门螺杆菌的根除。根除幽门螺杆菌，辅助治疗以下疾病：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃MALT淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜、早期胃癌、幽门螺旋杆菌感染性胃炎。
合成方法
图1为武田制药新型口服抗胃酸药沃诺拉赞(Vonoprazan)的化学合成路线图。
专利化合物专利：200680040789.7，申请日：2006年08月29日，到期日：2026年08月29日，法律状态：有权。
工艺专利：201080018114.9，申请日：2010年02月24日，到期日：2030年02月24日，法律状态：审中-实审。
组合物专利：WO2014003199，申请日：2013年6月26日，没有中文同族专利。
市场前景沃诺拉赞无疑是一款吸金的抗胃酸药物，然而，由于 P-CAB 类药物曾有企业研发失败以及市场上 PPIs 的激烈竞争，也有人不看好这款药物。即使这样，国内企业仍然在第一时间抢仿申报了沃诺拉赞。
这是我国又一个原研企业获批不久后即申报的 3.1 类药物，从原研药物全球首次上市到国内仿制申报，前后不超过半年时间，可见，除了 3.1 类新药的申报热潮，越来越快地抢仿申报也成为了另一热门趋势。