依鲁替尼

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）研发历程作用机制代谢与消除合成方法专利情况依鲁替尼试剂级价格

依鲁替尼

CAS号:936563-96-1
英文名:Ibrutinib
中文名:依鲁替尼
CBNumber:CB12515873
分子式:C25H24N6O2
分子量:440.5
MOL File:936563-96-1.mol

依鲁替尼化学性质

熔点 :153-158°C
沸点 :715.0±60.0 °C(Predicted)
密度 :1.34
储存条件 :-20°C
溶解度 :Soluble in DMSO ( up to at least 25 mg/ml)
形态 :solid
酸度系数(pKa) :4.09±0.30(Predicted)
颜色 :White or off-white
稳定性 :Stable for 1 year from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO may be stored at -20°C for up to 3 months.
InChIKey :XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N
SMILES :C(N1CCC[C@@H](N2C3C(C(C4=CC=C(OC5=CC=CC=C5)C=C4)=N2)=C(N)N=CN=3)C1)(=O)C=C
CAS 数据库 :936563-96-1

安全信息

毒害物质数据 :936563-96-1(Hazardous Substances Data)

依鲁替尼性质、用途与生产工艺

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。MCL和CLL均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有难治愈性和易复发性，常用的化学免疫疗法不具备靶向性，常发生3或4级不良反应。依鲁替尼可与B淋巴细胞形成、分化、信息传递和生存所必需的BTK 靶向性结合，不可逆地抑制BTK的活性，有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活；且口服后吸收迅速，1～2h达最大血药浓度，不良反应属于1或2级，将成为治疗CLL和MCL的新选择。
2013年11月13日，美国食品药品管理局（FDA)加速批准了Pharmacyclics公司和美国强生的Imbruvica（通用名：Ibrutinib，依鲁替尼）上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤（MCL）。依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂类首创新药，于2013年2月被FDA授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年11月13日和2014年2月12日批准为MCL和CLL的治疗药物。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合, 不可逆性地抑制BTK, 从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。
以上信息由Chemicalbook的晓楠编辑整理。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyticleukemia，CLL）是因形态成熟的淋巴细胞不能够正常凋亡，反而在淋巴组织中克隆性增殖而引发的一种慢性血液系统恶性肿瘤。CLL有一定的家族遗传性，属于B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma，NHL）中较常见的一种。套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种罕见的B细胞NHL，约占全部NHL的5%～10%，兼具恶性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性。MCL不易诊断，约85%的患者确诊时已处于Ⅲ～Ⅳ期；且易复发，是远期生存率最低的亚型淋巴瘤。临床上常表现为高热乏力、脾脏和淋巴结肿大、胃肠道累及和对神经系统的浸润。
目前CLL的一线治疗方案是FCR方案，即氟达拉滨（F）、环磷酰胺（C）和利妥昔单抗（R）三者联合治疗的方案，该方案有一定疗效，但无疾病进展生存率为38%，3或4级不良反应时有发生。
MCL常选用蒽环类或含大剂量阿糖胞苷的药物，然而对常规化疗药大多不敏感，虽然已有较多药物用于治疗，但患者的总生存期并没有明显延长[5]；尽管也采用药物与单抗联合化疗的方案治疗MCL，但毒性较大，感染发生率约为14%，3～4级不良反应发生率高达87%。因此，可行的治疗方案和高效安全的药物有待推出。
研发历程依鲁替尼(Ibrutinib)最早由因绘制“人类基因组图谱”而闻名的美国塞莱拉基因技术公司(Celera Genomics)开发, 2007年由当时在塞莱拉任职的潘峥婴（现为北京大学深圳研究生院特聘研究员）以第一作者发表了研发依鲁替尼的过程，（ChemMedChem 2 (1): 58–61），但由于Celera资金和资源问题，2006年Celera将该药的开发权转让给加州的Pharmacyclics公司。尽管Pharmacyclics公司当时处于十分困难的阶段，股票最低时只有0.64美元，面临摘牌和破产边缘，但公司管理层还是设法募集到资金, 只花了200万美元的首付，外加100万股股票和未来销售提成及里程碑支付的权益金，就拿下了Ibrutinib。2011年，强生旗下子公司杨森制药（Jassen）通过先期支付1.5亿美元而获得与Pharmacyclics公司合作开发的权利,一旦新药临床试验成功并且获批上市，Pharmacyclics制药公司将共计获得9.75亿美元收入，双方还将共同分享销售所得。在交易宣布时，Pharmacyclics股票只有12美元，市值只有几个亿美元。发展至今，它的股票已经是123美元，市值90.5亿美元。
作用机制 B细胞抗原受体（BCR）的信号通路是众多肿瘤生长和播散的关键驱动者。BTK作为BCR信号肽不可或缺的参与者，对B淋巴细胞的形成、分化、信息传递和生存至关重要。BTK是BCR通道可识别的信号肽分子，当该信号肽分子穿过B淋巴细胞表面受体时，B淋巴细胞实现转运、趋化性和黏附作用的必需通道被激活，这为B细胞恶性肿瘤的形成提供了便利。
依鲁替尼是一种小分子的BTK抑制剂，可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，进而抑制BCR信号通路的激活，有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少B 细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗CLL和MCL的作用。非临床研究表明依鲁替尼能够抑制恶性B淋巴细胞在体内的增殖和存活。
代谢与消除依鲁替尼主要通过细胞色素P450（CYP3A 和少部分的CYP2D6）代谢，代谢后产生多种代谢产物。其中，有效代谢产物PCI-45227是一种对BTK具有抑制活性的二氢二醇物质。与依鲁替尼相比，这种代谢物对BTK 的抑制作用更强，约是依鲁替尼的15倍。在稳定状态下，PCI-45227 的平均代谢率为1～2.8。
依鲁替尼的表观清除率（CL/F）约为1 000 L/h，半衰期（t1/2）为4～6 h。依鲁替尼在体内主要以代谢产物的形式存在，随粪便排出体外。通过给健康受试者口服放射性14C 标记的依鲁替尼，发现近90%的放射物在168 h 内消除，其中大多（约80%）随粪便排出，近10%随尿液排出，约1%以原形随粪便排出。
依鲁替尼的消除不会随年龄（37～84 岁）和性别而产生变化，但在中度肝损伤患者体内其系统性暴露量较健康受试者高6倍。
合成方法以4-苯氧基苯甲酸(1)为原料，经氯代、与丙二腈缩合、甲基化及与水合肼环合制得中间体5，5与甲酰胺环合得到化合物6，6经Mitsunobu 反应及脱Boc保护基制得中间体8，中间体8与丙烯酰氯反应得到依鲁替尼。

图1为人工合成依鲁替尼化学反应路线图。
专利情况国外专利: WO2008039218（化合物）；WO2013003629（用途）
美国专利号码: 7514444, 7718662 专利有效期: 2026年12月
国内专利: CN101610676A, CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A