酒石酸伐尼克兰

酒石酸伐尼克兰 (varenicline tartrate, Chan-tixTM, 1) , 化学名为7, 8, 9, 10-四氢-6H-6, 10-亚甲基吡嗪基[2, 3-h]苯氮杂-L-酒石酸盐, 是由美国辉瑞公司研制开发的用于治疗尼古丁成瘾的药物。先后于2006 年5 月和8 月由美国FDA和欧洲E-MEA批准上市。它是第一个通过影响尼古丁依赖性神经机制产生戒烟效果的药物, 也是美国FDA近10 年来批准的第一个戒烟处方药, 其戒烟效果优于现有的戒烟药物, 拥有广阔的市场前景。

酒石酸伐尼克兰是一种α4β2尼古丁乙酰胆碱受体部分激动剂, 与尼古丁竞争性结合于中脑腹侧被盖区相同受体, 但对该受体只有部分激动作用, 引起减半的受体应答效应, 从而使戒烟者体内多巴胺维持于相对较低的水平, 避免戒烟过程中因多巴胺水平过低而产生吸烟渴求和戒断症状。同时, 它占据尼古丁结合位点, 阻断其作用, 从而起到拮抗尼古丁的作用, 即使患者同时吸烟, 体内多巴胺水平也不可能达到原来高度, 因而戒烟者无法获得同样程度的满足感, 吸烟欲望下降, 这就是伐尼克兰的双重作用 (α4β2乙酰胆碱受体部分激动剂和拮抗剂)。

若酒石酸伐尼克兰联合其他阳性药物该效果更明显;但值得注意的是,联用其他阳性药物有可能会增加失眠、神经精神事件的发生率。伐尼克兰是否可以降低复发率还需要进一步的研究。伐尼克兰总体安全性良好,恶心的发生率随着剂量增加，剂量滴定或者使用较小的剂量可能会减少不良反应的发生。不同研究间的不良反应发生率可能会互相矛盾,因此在临床应用中仍需警惕严重的心血管事件和神经精神事件的发生。

当酒石酸伐尼克兰与安非他酮相比时,使用12周伐尼克兰明显提高戒烟率(OR=1.90-1.93,P<0.001)。在与安慰剂/NRT/安非他酮相比时,它能够显著提高短期(目标戒烟日期后4周～6个月)的戒烟率,且均具有统计学意义。伐尼克兰比安慰剂/安非他酮/尼古丁贴片辅助戒烟的人数分别多了200%/80%/70%。当伐尼克兰与尼古丁贴片或安非他酮联用时,比伐尼克兰单药治疗明显增加禁欲率。当排除了一项使用尼古丁贴片进行戒烟前治疗的研究后,联合治疗的收益会减弱。

以邻溴苯乙腈为原料，在叔丁醇钠作用下与3-甲氧基丙烯酸甲酯缩合, 再经催化环合、还原得3- (氨甲基) -2, 3, -2 氢-1-茚酸甲酯 (5) , 然后经环合还原得二苯氮杂环中间体7，中间体 (7) 与三氟乙酸酐、吡啶的混合物在二氯甲烷中反应得三氟乙酰唑胺, 再经硝化、还原后得到二氨基衍生物 (11) , 二氨基衍生物与乙二醛在四氢呋喃-水的混合液中回流反应、冷却后得四环喹啉衍生物, 去掉保护基, 与L-酒石酸合成得酒石酸伐尼克兰。