比菲尼酮

比菲尼酮(pirfenidone，PFD)作为一种小分子吡啶酮类化合物，在前期研究中表现出多种抗纤维化活性，属于广谱抗纤维化药物，是抗肺纤维化的一线用药，目前在日本、欧洲、美国、中国等国家已经上市。2008年，比菲尼酮在日本上市，2014年在美国上市，同年在中国上市，2015年ATS/EＲS/JＲS/ALAT国际IPF治疗指南中将PFD列为推荐用药，作为一种细胞因子和蛋白抑制药，其作用机制具有多通路、多靶点的特征，尤其在抑制TGF-β、PDGF和ECM沉积方面具有确切的循证数据，更为重要的是，比菲尼酮作为肺纤维化的预防用药，效果优于同类其他药物，因此在肺纤维化的早期甚至更早时候进行干预，对于防止进一步加重或恶化具有相当重要的意义。

1、降低TGF-β1表达水平

既往研究表明TGF-β1/Smad 信号通路过度激活参与HF心肌纤维化和心室重构过程。通过抑制TGF-β1/Smad3通路信号转导，可减轻HF大鼠心肌细胞凋亡。PFD显著减慢TGF-β信号转导，而TGF-β信号转导是肺和心脏纤维化的关键决定因素。PFD以TGF-β1为靶点，通过降低TGF-β mRNA水平、直接抑制Ⅰ型胶原的表达、抑制肺成纤维细胞中热休克蛋白47的表达发挥抗纤维化作用，最终抑制TGF-β刺激的胶原蛋白合成。

2、发挥抗炎作用

有研究证实脂质过氧化诱导铁死亡参与AS形成。临床上常用的他汀类药物主要有降血脂和稳定斑块的作用，而比菲尼酮有独特的抗AS作用。在动物模型中，比菲尼酮可以有效抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）依赖性线粒体脂质过氧化。比菲尼酮还可以抑制促炎细胞因子生成，促进抗炎细胞因子的表达。有证据表明比菲尼酮可以有效抑制NLRP3炎症小体表达，从而减弱IL-1β诱导的炎症反应和促纤维化反应，治疗高血压诱导的心肌纤维化，并有效改善左心室重构。

3、抑制AngⅡ

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）对AS的发展具有重要推动作用，肾素和AngⅡ失衡可导致多种的慢性和急性疾病，阻断RAAS可有效治疗CVD。Yamazaki等证实比菲尼酮能够显著抑制AngⅡ诱导的心室肥大，且可以减弱盐皮质激素受体的表达，有效治疗高血压引起的心脏肥大。比菲尼酮还可以激活肝脏X受体-α，抑制血管紧张素1型受体/丝裂原活化的蛋白激酶（AT1R/p38MAPK）途径，减少AngⅡ生成，从而抑制炎症反应。

1、比菲尼酮与冠心病

冠心病是AS引起的最常见器官病变，比菲尼酮可有效抑制NADPH依赖性线粒体脂质过氧化，并通过其清除有毒羟基自由基，改善AS。同时，比菲尼酮可以通过抑制炎症小体生成和抑制AT1R/p38 MAPK途径减轻炎症反应，达到改善AS的目的。

2、比菲尼酮与HF

HF是由心脏结构和（或）功能异常引起的临床综合征，Yamazaki等证实比菲尼酮可以抑制AngⅡ诱导的小鼠心脏肥大。Van Erp等证实长期给予比菲尼酮可改善杜氏肌营养不良症小鼠的心脏功能。在HFpEF中，心肌纤维化的发生与HF患者的不良结局关系密切。比菲尼酮可以使HF患者获益，尤其是HFpEF患者，相比其他抗HF药物可能更安全。

3、比菲尼酮与高血压

Mirkovic等建立醋酸脱氧皮质酮盐诱导的高血压大鼠模型，研究比菲尼酮和阿米洛利对大鼠心脏胶原沉积和心脏功能的影响，发现比菲尼酮在抑制心室肥厚的同时不降低收缩压，比菲尼酮可以逆转现有的胶原沉积并防止新的胶原沉积，抑制心肌纤维化并改善心脏功能。Yamazaki等证实比菲尼酮能够显著抑制AngⅡ诱导的心室肥大，而且可以减弱盐皮质激素受体的表达，有效治疗高血压引起的心脏肥大。比菲尼酮可以通过对激素的调节来控制血压，进而预防高血压性心脏病，同时，比菲尼酮也可以改善肺纤维化，预防肺动脉高压。

4、比菲尼酮与心律失常

Lee等评估比菲尼酮对犬CHF模型中致心律失常的心房重构的影响，发现比菲尼酮可显著减轻致心律失常后心房重构和AF易感性。Nguyen等研究发现比菲尼酮可以降低大鼠心肌梗死模型中的总纤维化和非骨架纤维化，表明比菲尼酮可以直接改善心肌梗死后纤维化，在抑制梗死后瘢痕形成、改善左心室功能和降低心动过速易感性等方面发挥重要作用。

5、比菲尼酮与心肌病

美国马里兰州贝塞斯达国家心肺血液研究所的1项比菲尼酮治疗肥厚型心肌病（HCM）的Ⅱ期临床试验表明，比菲尼酮可以减轻纤维化病变，改善重度HCM患者的左心室舒张功能障碍，提高劳动耐力以及改善心律失常。

关于比菲尼酮的安全性。一项Ⅲ期临床试验显示比菲尼酮具有较好的耐受性，比菲尼酮的主要不良反应包括胃肠道( 恶心、腹痛， 腹泻、消化不良) 、厌食、背痛、易疲劳以及光敏反应等，神经系统异常和AST/ALT升高也偶有发生，有分析认为比菲尼酮导致肌肉酸痛可能与其剂量增加相关。比菲尼酮胃肠道相关不良反应与其Cmax有关，空腹服用比餐后服用Cmax更大，而且药物与食物同服时吸收减慢，提示该药适宜餐后服用，也可以减轻某些相关不良反应。刘颖等从DLco、FVC、6MWD、全因死亡率等方面对比菲尼酮进行了系统的有效性、安全性评价，认为比菲尼酮治疗IPF疗效较好，且安全性较高。

采用中国药典附录XC第二法，以900ml水为溶出介质，转速50r/min，经30min取样，在311nm波长处检测。结果：比菲尼酮在7.56~22.68ug/ml的浓度范围内线性关系良好(r=0.9997,n=5)，平均回收卒98.43％(n=6)，比菲尼酮主药溶出90％以上。