450-83-9

50-00-0

372-20-3

77-78-1

450-83-9

146137-74-8

将3-氟苯酚（20g，0.2mol）溶于经分子筛干燥的乙腈（500mL）中，在氩气保护下搅拌，并加入无水氯化镁（102g，1.1mol）。5分钟后，加入三乙胺（225mL，1.6mol），观察到混合物放热。继续搅拌30分钟后，加入多聚甲醛（63g），并在50℃下反应3小时。反应完成后，用1N盐酸水溶液调节pH至4，随后用乙酸乙酯（3×150mL）萃取混合物。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到暗红色油状粗产物（包含4-氟-2-甲氧基苯甲醛和2-氟-6-甲氧基苯甲醛）49.9g，该产物随后固化。将粗产物溶于四氢呋喃（100mL）中，加入碳酸钾（81.2g，0.6mol）和硫酸二甲酯（25.4mL，0.3mol），在40℃下反应过夜。通过TLC确认原料完全消耗。过滤除去碳酸钾，用乙酸乙酯（3×100mL）洗涤固体。合并有机相，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化（洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，体积比15:1），得到中间体4-氟-2-甲氧基苯甲醛（15.8g）和副产物2-氟-6-甲氧基苯甲醛（2.8g），均为淡黄色固体，总收率为68%。4-氟-2-甲氧基苯甲醛：熔点：°C；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.4 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.4Hz, 6.9Hz), 6.75-6.67 (2H, m), 3.93 (3H, d, J =11.0Hz), 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 130.9 (d, J =11.6Hz), 121.6 (d, J = 2.7Hz), 108.1 (d, J =22.1Hz), 99.7 (d, J =25.7Hz), 56.0. 2-氟-6-甲氧基苯甲醛：熔点：60-61℃；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.3 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J =15.0Hz, 8.4Hz), 6.71-6.61 (2H, m), 3.85 (3H, s), 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 187.4 (d, J = 3.4Hz), 163.3 (d, J = 260.5Hz), 162.2 (d, J =5.4Hz), 136.2 (d, J =12.0Hz), 114.0, 108.6 (d, J = 21.3Hz), 107.3 (d, J =3.5Hz), 56.3。

参考文献：

[1] European Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 2016, # 7, p. 1429 - 1438

[2] Patent: CN104557654, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0086-0088