425386-60-3

Semagacestat (LY450139)是一种γ-分泌酶抑制剂，作用于Aβ42，Aβ40和Aβ38，IC50分别为10.9 nM，12.1 nM和12.0 nM，也抑制Notch信号通路，人神经胶质瘤细胞中IC50为14.1 nM。Phase 3。

Target	Value
γ secretase(Aβ42) (H4 human glioma cells)	10.9 nM
γ secretase(Aβ38) (H4 human glioma cells)	12.0 nM
γ secretase(Aβ40) (H4 human glioma cells)	12.1 nM
Notch (H4 human glioma cells)	14.1 nM

Semagacestat 降低稳定过量表达人类野生型的H4人类胶质瘤细胞分泌Aβ42, Aβ40和Aβ38到培养基中, IC50 分别为 10.9 nM, 12.1 nM 和12.0 nM, 不会影响细胞活性。Semagacestat 也提高细胞溶解物中的β-CTF，ECmax 为16.0 nM, 且最高浓度时这种上升可被快速降低。 Semagacestat 抑制Notch信号 ,IC50为14.1 nM。 Semagacestat降低表达内源性鼠APP的鼠CTX分泌 Aβ40到培养基中，这种作用存在浓度依赖性，但是鼠CTX中形成的Aβ42比Aβ40低12倍，与野生型鼠的神经元数据一致。

Semagacestat 按1 mg/kg剂量口服给药5.5月大的APP转基因Tg2576小鼠，明显改善记忆障碍，8天亚慢性剂量给药后，则消失。LY450139 按10 mg/kg 和30 mg/kg剂量分别作用于降低Aβ42 和Aβ40，Aβ42 和Aβ40则分别降低22-23%和36-41% ，且按0.3-10 mg/kg剂量处理提高β-CTF,这种作用存在剂量依赖性，不会抑制其他脑部γ-分泌底物，如Notch, N-cadherin 或EphA4，但是在Y-maze损害试验中野生型鼠的正常认知，以及3个月大的Tg2576小鼠不能修复认知缺陷。