1467057-23-3

1467059-92-2

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向圆底烧瓶中加入6-氯-5-[4-(1-羟基环丁基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯（131 g，368 mmol）、甲醇（2.20 L）和氢氧化钠水溶液（90.2 g，2.21 mol，溶于740 mL水），于70℃搅拌反应18小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液浓缩至原体积的约30%，此时未观察到沉淀形成。加入水（700 mL）后，用甲基叔丁基醚（MTBE，3×250 mL）洗涤澄清的棕褐色溶液，弃去有机层。在18~25℃下，向搅拌的水相（总体积约1800 mL）中滴加38%盐酸（200 mL）至pH值约为2-3，随后一次性加入乙酸乙酯（250 mL）。加入乙酸乙酯后，开始有固体析出。在室温下，通过加料漏斗向搅拌的非均相混合物中缓慢加入庚烷（250 mL），继续搅拌4小时。过滤收集固体，依次用水和乙酸乙酯-庚烷混合液（1:1）洗涤，室温下滤干后，于50℃真空干燥，得到浅黄色固体。将该固体溶于四氢呋喃（630 mL），于65℃（内温）搅拌4小时，然后通过滴液漏斗缓慢加入乙酸乙酯（630 mL），所得浆液在室温下缓慢冷却过夜。过滤固体，用四氢呋喃-乙酸乙酯混合液（1:1）洗涤，50℃真空干燥，得到107.0 g产物。浓缩母液，残余物用丙酮洗涤，过滤干燥后得到另外12.5 g产物。将所得固体溶于含0.3 mL 1M NaOH水溶液的乙醇（800 mL）中，于55-60℃下通过加料漏斗缓慢加入水（800 mL），加水后开始有沉淀生成。悬浮液于60℃搅拌2小时，随后在40℃下搅拌24小时，最后在室温下搅拌40小时。过滤固体，用乙醇-水混合液（1:1）洗涤，50℃真空干燥，得到6-氯-5-(4-(1-羟基环丁基)苯基)-1H-吲哚-3-羧酸，为灰白色结晶固体（72.4 g，收率58%）。将母液浓缩至原体积的约30%，析出沉淀，过滤并真空干燥，得到另一批产物（14.5 g，收率12%）。总收率为70%。质谱（ES-）：m/z 340.3（[M-H]-）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：12.12（s，1H），11.95（br.s，1H），8.09（d，1H），7.96（s，1H），7.65（s，1H），7.58（d，2H），7.42（d，2H），5.53（s，1H），2.48-2.42（m，2H），2.32（m，2H），1.96（tq，1H），1.62-1.79（m，1H）。

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2018, vol. 22, # 6, p. 681 - 696

[2] Patent: US2013/267493, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0696; 0703

[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 17, p. 8068 - 8081

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 6, p. 2372 - 2383

PF-06409577可激活AMPK的亚型α1β1γ1和α2β1γ1，EC50分别为7 nM和6.8 nM。其对α1β2γ1/α2β2γ1/α2β2γ3亚型的活性非常微弱，EC50大于4000 nM。