1005342-46-0

LCL161，一个SMAC模拟的，能有效地结合并抑制多元IAPs(i.e. XIAP, c-IAP)。Phase 2。

LCL161以高亲和力与凋亡抑制蛋白因子(IAPs)结合，并启动对cIAP1和cIAP2的破坏，其通过胱天蛋白酶的激活进一步诱导细胞凋亡。LCL161单独给药时适度抑制表达FLT3-ITD的细胞生长，IC50的范围为~0.5 μM (Ba/F3-FLT3-ITD 细胞)到~4 μM (MOLM13-luc+ 细胞)。观察到的LCL161抗D835Y突变体的效力相当高，测试抗Ba/F3-D835Y细胞时，IC50为~50 nM。LCL161 与PKC412结合治疗MOLM13-luc+细胞比其任何一个药剂单独使用具有更显著的细胞杀伤力，Calcusyn复合指数表明其具有协同作用。 PKC412和LCL161诱导MOLM13-luc+细胞的凋亡。PKC412 和 LCL161结合比其单独使用能够导致更高的细胞凋亡率。LCL161通过与PKC412阳性结合，抑制基质介导的表达FLT3的突变细胞的存活。LCL161抑制Ba/F3.p210细胞的生长，IC50为~100 nM。LCL161与ABL抑制剂，伊马替尼结合，能够协同抗BCR-ABL表达的细胞。对于在靶蛋白表达点突变的耐药细胞，LCL161也具有抵抗活性。1000 nM的LCL161能够大部分或完全杀死耐PKC412的Ba/F3衍生的细胞系，其在FLT3的ATP结合囊表达含有点突变的FLT3-ITD。100到1000 nM浓度的LCL161也表现出抗Ba/F3细胞的活性， Ba/F3细胞能够表达各种伊马替尼和尼罗替尼耐药的BCR-ABL点突变。 对LCL161抗23细胞系的评估，通过儿科临床前测试计划(PPTP)在体外进行96小时。对23种测试PPTP细胞系中的其中3种，10 μM浓度下的LCL161能够抑制50%的生长。3种细胞系包括2种T细胞ALL细胞系(COG-LL-317和CCRF-CEM)，以及间变性大细胞淋巴瘤细胞系(Karpas-299)，CCRF-CEM和Karpas-299表现出较低的相对IC50值(分别为0.25和1.6 μM)。 LCL161对人体免疫亚群表现出免疫调节性能。用LCL161处理T淋巴细胞显著增强具有激活作用的细胞因子分泌，对 CD4和CD8 T细胞生存或分化的作用很小。LCL161处理外周血单核细胞，在体外合成多肽存在下，显著增强初始T细胞的启动。髓样树突状细胞在LCL161作用下表型成熟，表明降低了基于肿瘤抗原对抗疫苗的能力。这些作用可能通过观察到的典型和非典型NF-κB途径的激活介导，伴随LCL161导致抗凋亡分子上调。

LCL161显著增强PKC412抑制Ba/F3-FLT3-ITD-luc+细胞体内生长的能力。LCL161能够与标准化疗剂，阿糖胞苷和阿霉素阳性结合，抗FLT3-ITD表达细胞和D835Y表达细胞。Nilotinib与LCL161结合能够实现抑制白血病生长的累加作用。LCL161 (100 毫克/千克)增强高适度剂量nilotinib (100毫克/千克)对患有白血病小鼠的体内作用。 通过儿科临床前测试程序(PPTP)测试CL161(口服给药，一周两次)在体内(30 或 75 毫克/千克[实体瘤] 或100 毫克/千克 [ALL])的作用。LCL161诱导显著的EFS在大约三分之一实体瘤异种移植物(osteosarcoma and glioblastoma) 中的分布差异，但不影响ALL异种移植物中的情况。没有观察到可评价客观疗效者。在体内，LCL161对儿科临床前模型研究表现出有限的单剂量活性。

LCL-161, 一种second mitochondrial activator of caspase (SMAC, 线粒体促凋亡蛋白)模拟物, 能有效地结合并抑制多种IAPs(i.e. XIAP, c-IAP)。

Target	Value
cIAP
XIAP

LCL161以高亲和力与凋亡抑制蛋白因子(IAPs)结合，并启动对cIAP1和cIAP2的破坏，其通过胱天蛋白酶的激活进一步诱导细胞凋亡。LCL161单独给药时适度抑制表达FLT3-ITD的细胞生长，IC50的范围为~0.5 μM (Ba/F3-FLT3-ITD 细胞)到~4 μM (MOLM13-luc+ 细胞)。观察到的LCL161抗D835Y突变体的效力相当高，测试抗Ba/F3-D835Y细胞时，IC50为~50 nM。LCL161 与PKC412结合治疗MOLM13-luc+细胞比其任何一个药剂单独使用具有更显著的细胞杀伤力，Calcusyn复合指数表明其具有协同作用。 PKC412和LCL161诱导MOLM13-luc+细胞的凋亡。PKC412 和 LCL161结合比其单独使用能够导致更高的细胞凋亡率。LCL161通过与PKC412阳性结合，抑制基质介导的表达FLT3的突变细胞的存活。LCL161抑制Ba/F3.p210细胞的生长，IC50为~100 nM。LCL161与ABL抑制剂，伊马替尼结合，能够协同抗BCR-ABL表达的细胞。对于在靶蛋白表达点突变的耐药细胞，LCL161也具有抵抗活性。1000 nM的LCL161能够大部分或完全杀死耐PKC412的Ba/F3衍生的细胞系，其在FLT3的ATP结合囊表达含有点突变的FLT3-ITD。100到1000 nM浓度的LCL161也表现出抗Ba/F3细胞的活性， Ba/F3细胞能够表达各种伊马替尼和尼罗替尼耐药的BCR-ABL点突变。 对LCL161抗23细胞系的评估，通过儿科临床前测试计划(PPTP)在体外进行96小时。对23种测试PPTP细胞系中的其中3种，10 μM浓度下的LCL161能够抑制50%的生长。3种细胞系包括2种T细胞ALL细胞系(COG-LL-317和CCRF-CEM)，以及间变性大细胞淋巴瘤细胞系(Karpas-299)，CCRF-CEM和Karpas-299表现出较低的相对IC50值(分别为0.25和1.6 μM)。 LCL161对人体免疫亚群表现出免疫调节性能。用LCL161处理T淋巴细胞显著增强具有激活作用的细胞因子分泌，对 CD4和CD8 T细胞生存或分化的作用很小。LCL161处理外周血单核细胞，在体外合成多肽存在下，显著增强初始T细胞的启动。髓样树突状细胞在LCL161作用下表型成熟，表明降低了基于肿瘤抗原对抗疫苗的能力。这些作用可能通过观察到的典型和非典型NF-κB途径的激活介导，伴随LCL161导致抗凋亡分子上调。

LCL161显著增强PKC412抑制Ba/F3-FLT3-ITD-luc+细胞体内生长的能力。LCL161能够与标准化疗剂，阿糖胞苷和阿霉素阳性结合，抗FLT3-ITD表达细胞和D835Y表达细胞。Nilotinib与LCL161结合能够实现抑制白血病生长的累加作用。LCL161 (100 毫克/千克)增强高适度剂量nilotinib (100毫克/千克)对患有白血病小鼠的体内作用。 通过儿科临床前测试程序(PPTP)测试CL161(口服给药，一周两次)在体内(30 或 75 毫克/千克[实体瘤] 或100 毫克/千克 [ALL])的作用。LCL161诱导显著的EFS在大约三分之一实体瘤异种移植物(osteosarcoma and glioblastoma) 中的分布差异，但不影响ALL异种移植物中的情况。没有观察到可评价客观疗效者。在体内，LCL161对儿科临床前模型研究表现出有限的单剂量活性。