利莫那班盐酸盐

通用名：利莫那班盐酸盐
英文名：rimonabant(acomplia,SR141716) CAS NO.: [168273-06-1]
化学分子式：C22Cl3HN4O
CAS号：168273-06-1
性状：类白色结晶粉末
溶解性：易溶于甲醇 干燥失重：小于2.0%
净含量：大于等于98.5%
适应症：新型减肥、戒烟、降血脂、医药原料。
【药理作用】 利莫那班通过阻断CB1受体而作用，CB1 受体在哺乳动物广泛分布，在丘脑下部和边缘系统水平较高，而这两个部分是控制强化和食物摄取的最重要结构。食物摄取过多和尼古丁的外部刺激可导致 EC 系统的过度活动。这会作用于下丘脑增加食欲，作用于伏核增加吃东西或吸烟的欲望，两者都可以引起摄食增加和烟草依赖的持续。 EC 过度活动也作用于外周组织，引起脂肪聚集在脂肪细胞，导致胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受，增加甘油三酯和瘦素，以及降低高密度脂蛋白胆固醇和脂联素水平。 一系列大鼠研究，显示出药物剂量依赖性地降低蔗糖摄取，并且长期使用还可提高边缘系统 EC 水平。 ECs 通过 CB1 受体活化增加食物摄取，表现为 anandamid 诱导的饮食过多，但可被同时使用利莫那班阻断。研究还显示 CB1 受体缺乏的大鼠比正常大鼠体重减轻和脂肪质量减少。这不单纯是由于食物摄取减少，因为尽管大鼠食物摄取水平相似， 10 mg/ 公斤利莫那班仍可使其体重额外降低 18% ，表明这种药物还有其它或独立的代谢作用。进一步的研究显示 CB1 活化可刺激脂肪生成，并且肥胖大鼠模型的脂肪细胞中有 CB1 受体水平上调，而利莫那班可阻断这个过程。利莫那班不仅仅影响 CB1 受体，也影响蛋白表达 -- 刺激脂肪细胞中脂联素的表达和生成，从而为对抗肥胖或 2 型糖尿病患者脂联素的低水平提供了可能。
【用法用量】 推荐剂量为每天服药1次，一次20mg，早晨单独服用或与早餐同时服用。如体重减轻不明显，4周后剂量可增加至每天25mg，若患者无法耐受25mg/日剂量，可降至20mg/日。 利莫那班试验情况 Dr Jean-Pierre Després Després报告了RIO-Lipids研究――赛诺菲圣德拉堡公司资助的研究利莫那班减肥的3项研究之一的结果。在这项研究中，1036例过重或肥胖的患者被随机分成安慰剂组、5-mg利莫那班组或20-mg利莫那班组，为期1年。如同Després今天所显示的，20-mg利莫那班组不仅比安慰剂组多减少了15磅体重，而且他们在腰围、HDL、甘油三酯、LDL颗粒大小、脂联素和瘦素水平、CRP、胰岛素敏感性和代谢综合征的出现呈现在正面改变。 使用利莫那班1年时有44% 的受试者体重降低了10%以上，而5-mg利莫那班组只有16.3% 、安慰剂组只有10.3%的受试者重降低了10%以上。研究开始时有代谢综合征的患者数字在20-mg利莫那班组减少了50% 。 STRATUS-US研究 在第2项利莫那班研究中，辛辛那提大学的Robert Anthenelli 博士报告了以前曾平均4次戒烟失败的787例吸烟者的结果。经过10周的治疗后，包括对2周的允许受试者继续吸烟的非正式期和最后4周的戒瘾期进行了评估，20 mg 利莫那班组吸烟者可能戒烟的人数是安慰剂组的两倍。 重要的是，服用20-mg 利莫那班组的受试者体重减轻了大约0.5磅，而安慰剂组戒烟者体重几乎增加了2.5磅。体重减轻发生于20-mg 利莫那班组过重的或肥胖的受试者，而正常体重受试者没有减重。许多吸烟者，特别是妇女，担心戒烟会导致体重增加，这使得STRATUS-US体重发现特别吸引人， Anthenelli 评论说。"利莫那班可能具有双重作用，即在可能降低体重的同时帮助患者戒烟。"Smith 也同意，他说；"吸烟是一个大问题。如果在戒烟的同时不增加体重，就是一个很好方法。"在两项研究中，副作用相对轻且短暂，最常见的是恶心和眩晕。在最新突破会议后的一个新闻发布会上，Després 将恶心的症状与吃得太饱相关联。此外，利莫那班对血压、心率或QT间期没有显著影响。抑郁和焦虑的测定结果在利莫那班组和安慰剂组相似。
专家指出，突出的问题仍然需要阐明。一个是动机仍然是减肥和戒烟的关键；的确，在STRATUS-US 中，受试者被描写为"有戒烟动机"。蒙特利尔McGill 大学的Allan Sniderman 博士评论说："如果在这些研究中的受试者不是有动机的，我会大吃一惊的。如果人们不想戒烟或减肥，这个药物就不会有帮助。但是如果你能增加人们成功的机会，那是非常正面的事情。"Smith 强调说，这些发现虽然令人兴奋，但不应超越一个事实，即生活方式的改变比对药物策略需要更多。"我有很强的感觉，就是生活方式改变，例如增加体力活动和合理饮食是十分重要的。我们还需要鼓励患者改变行为，而不是仅仅服用药物。但是对于那些达到目标有困难的患者，这些手段是起到十分有益的辅助效应。Smith 和Sniderman都观察到还不清楚脂质构成的改善是减重的结果还是CB1阻断的主要作用，虽然最终结果比结果后面的机制更重要。
有关利莫那班的新闻使心脏病医生和其它ACC与会者都很感兴趣，许多人说他们在今天的会议之前没有听说过这种药物， 但是他们很有兴趣知道得更多。 达拉斯西北大学的Scott Grundy 博士说他以前熟悉这种药，他认为"这是目前所听到得的方案。" "这是一个复杂的系统，人们在寻找新的靶标，似乎已经发现了一种新的靶标，" Grundy 说。"大多数在代谢综合征领域工作的人们感到肥胖症不会被一颗药丸治愈，并且有许多作用于脑部的机制控制食欲。但是如果你找到一个，你就能够作出正面的事情，他们似乎击中了重要的系统。" Grundy 补充说脑中可能有许多能成为靶标的其它系统，在未来的几年预计可听到更多的相关消息。"我可以向你保证几乎每个制药公司都在研究并寻找新的受体，筛查药物观察哪种药可以影响食欲。这是一项非常重要的研究。" 杜克临床研究中心的Eric Westman 博士说；"在美国吸烟和肥胖症是引起死亡的主要原因。这些令人鼓舞的发现提示，利莫那班可能会成为被广泛使用的疗法。"