[(2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺]

靶点与核心作用机制

不是 ATP 竞争性激酶抑制剂；主要抑制磷酸化 STAT3（p‑STAT3）核转位，同时抑制 JAK2，对 JAK1/JAK3 几乎无活性，顺带抑制 STAT5、ERK1/2 通路。

1. 阻断 p‑STAT3 入核，下调下游癌基因：c‑Myc、HIF‑1α、Bcl‑XL、Mcl‑1；上调促凋亡蛋白 Bax，诱导肿瘤细胞凋亡NCI。

2. 免疫调节：解除 STAT3 介导的肿瘤微环境免疫抑制；降低 Treg 抑制活性；上调树突细胞 CD80/CD86；下调肿瘤 PD‑L1 表达，恢复抗肿瘤 T 细胞杀伤能力NCI。

3. 药代特点：可穿透血脑屏障，适合脑部肿瘤；口服生物可利用。

关键 IC₅₀（体外）

• HEL（JAK2‑V617F 红白血病）：2.3 μM（抑制增殖）

• 胶质母细胞瘤 U87‑MG：5.6 μM；U373‑MG：3.7 μM

下游生物学效应（通路下游）

1. 肿瘤细胞层面

• 抑制胶质瘤、DIPG（弥漫内生型桥脑胶质瘤）、黑色素瘤、白血病、实体瘤细胞增殖；

• 诱导凋亡、抑制肿瘤干细胞增殖；抑制侵袭、血管新生。

2. 免疫微环境层面

• 抑制 M2 型肿瘤相关小胶质 / 巨噬细胞；解除免疫抑制，协同放化疗、免疫检查点。

临床研发方向（在研，无上市）

• 适应症：复发儿童恶性脑肿瘤、DIPG、胶质母细胞瘤 GBM；获 FDA 孤儿药、罕见儿科疾病认定；

• 临床阶段：成人 + 儿童 I 期完成，II 期开展（联合放疗）；仅临床研究，无商业化成品药。

合成主线（Knoevenagel 缩合，核心反应）

WP1066 由两步关键片段缩合制备：

1. 酰胺片段：2‑氰基‑N‑[(S)‑1‑苯乙基] 乙酰胺（中间体 A）

2. 醛片段：6‑溴‑2‑吡啶甲醛（中间体 B，CAS 89405‑35‑6）

Knoevenagel 缩合，哌啶 / 醋酸催化，乙醇回流，发生双键缩合，得到 E‑构型产物 WP1066；重结晶纯化，控制 E/Z 异构体杂质。

手性来源：(S)‑(‑)‑α‑甲基苄胺（(S)‑1‑苯乙胺），手性中心直接来自原料，不做后期拆分。

储存与规格

• 粉末：‑20 ℃密封保存；DMSO 可溶，避免反复冻融

• 科研试剂纯度：97‑99%；克级可定制，仅限研发，不能用于人体直接用药。