CH-275

CH 275 是一种生长抑素的肽类似物，可以与生长抑素受体1 (sst1) 结合 (Ki=52 nM)。CH 275 是一种有效的选择性 sst1 激动剂 (IC50=30.9 nM)，刺激 sst3，sst4，sst2 和 sst5 的 IC50 值 分别为 345 nM，>1 μM，>10 μM 和 >10 μM。CH 275 可用于阿尔茨海默病的研究。

生长抑素（SRIF）是一种广泛分布于全身的环状十四肽，对多种内分泌和外分泌功能具有重要调节作用（主要为抑制作用）。该物质最初于1973年从下丘脑中分离并被鉴定。生长抑素还存在于肠道、胰腺、神经系统以及各类外分泌和内分泌腺体中。它能抑制前脑垂体释放生长激素，同时对胰岛素和胰高血糖素的分泌具有同等抑制作用。

SRIF与五种已克隆并表征的受体亚型（sst1至sst5）存在相互作用，这些受体均属于G蛋白偶联受体家族。目前已有8-10种重组表达这些克隆受体的细胞系可供使用，用于检测SRIF类似物的结合亲和力、选择性和功能效应。迄今为止，仅有sst2和sst5受体被明确与特定生理功能相关联，然而对于sst1受体而言，其细胞定位及独特功能仍不完全清楚。

阿尔茨海默病（AD）患者大脑的典型特征是致病性β淀粉样蛋白（Aβ）水平升高，这些蛋白会聚集成细胞外斑块。降低Aβ水平是预防和治疗AD的关键。其中，中性内肽酶作为主要的Aβ降解酶，其活性受神经肽生长抑素调控。研究通过体外与体内实验相结合的方法，揭示了大脑中参与调节中性内肽酶的五种生长抑素受体（SSTs）的亚型特异性。利用Sst双敲除（dKO）小鼠模型，发现了SST1和SST4对中性内肽酶具有冗余调控作用。在SST1和SST4双敲除小鼠中，Lacunosum分子层的突触前中性内肽酶出现特异性减少。此外，在β淀粉样前体蛋白（App）基因敲入小鼠（AD模型）中，SST1和SST4的遗传缺陷会加剧海马区的Aβ病理变化。作为首个针对中性内肽酶降低Aβ水平策略的概念验证，发现了使用选择性作用于SST1和SST4的激动剂治疗，可有效改善App基因敲入AD小鼠模型中的Aβ病理特征，并提升其认知功能。