从纳米结构设计到药物递送：嵌段共聚物自组装的应用探索

从分子结构出发，构建纳米尺度自组装体系

嵌段共聚物（Block Copolymers, BCPs）是一类由不同化学组成的聚合物链段通过共价键连接形成的特殊共聚物。由于不同链段在组成、长度和结构上的可调性，嵌段共聚物能够形成丰富的纳米尺度自组装结构，为药物递送材料设计提供了多样化选择。

图源：Feng H, Lu X, Wang W, et al. Block copolymers: Synthesis, self-assembly, and applications[J]. Polymers, 2017, 9(10): 494.

其自组装行为的核心在于“两亲性”。以亲水-疏水嵌段共聚物为例，在水溶液环境中，亲水链段倾向于与水分子相互作用，而疏水链段则倾向于聚集，从而降低与水接触的能量。基于这种驱动力，嵌段共聚物可形成球形、柱状胶束等纳米结构，并在特定条件下进一步形成聚合物囊泡。

其中，核壳型聚合物胶束通常利用疏水核心包载部分难溶性药物；具有双层膜结构的聚合物囊泡则能够利用内部水相和膜层结构，分别承载适宜的亲水性和疏水性物质。

图源：Feng H, Lu X, Wang W, et al. Block copolymers: Synthesis, self-assembly, and applications[J]. Polymers, 2017, 9(10): 494.

从聚合物胶束到药物递送载体

嵌段共聚物用于药物递送的研究可追溯至20世纪70年代。Helmut Ringsdorf等研究者较早探索了药物-聚合物结合策略；随后，研究者进一步利用PEG-多肽等嵌段共聚物构建具有自组装特征的聚合物胶束，为聚合物胶束作为药物递送载体的发展奠定了基础。

经过数十年的发展，聚合物胶束凭借相对清晰的核/壳结构、纳米级尺寸（常见于10～100 nm）以及部分体系较低的临界胶束浓度（CMC）等特点，在难溶性药物递送领域受到广泛关注。

根据药物性质和载体结构设计，药物可以通过物理包载或化学键合等方式进入聚合物体系。其中，疏水核心尤其适用于负载难溶性药物；对于亲水性或两亲性药物，则可通过调节链段组成和分子间作用拓展递送方式。

从形貌调控到刺激响应型递送系统

随着研究不断深入，嵌段共聚物自组装的关注方向逐渐从单纯调控纳米形貌，拓展至构建具有环境响应能力的功能化递送体系。

通过引入特殊响应链段或连接结构，嵌段共聚物能够感知温度、pH、氧化还原环境、酶或光等外界刺激，并进一步改变自身组装状态、药物结合方式或释放行为，为药物释放调控提供新的设计思路。

其中，pH响应是研究较为深入的一类策略。

Zhang等在2014年发表于《Biomacromolecules》的研究中，构建了mPEG-PLA-PHis三嵌段共聚物。在中性条件下，PLA和未质子化的聚组氨酸（PHis）共同形成疏水核心，PEG作为亲水外层维持胶束结构；当环境pH降低时，PHis发生质子化，促进胶束结构重新排列，并诱导阿霉素（DOX）释放。

该研究进一步讨论了PHis质子化行为与“质子海绵”效应之间的关系，为理解pH响应型聚合物在细胞内递送过程中的作用机制提供了参考。

多重响应设计提升药物释放调控能力

除了单一刺激响应，多重响应型嵌段共聚物也成为近年来的重要研究方向。

以pH/还原双重响应体系为例，肿瘤细胞内通常具有较高水平的谷胱甘肽（GSH），研究者可通过引入二硫键等还原敏感结构，使载体在细胞内还原环境下发生结构变化。

Huang等研究了一种含羧酸响应链段和二硫键交联结构的聚合物胶束体系。在酸性条件（pH 5.0）下，羧酸基团质子化，使胶束结构发生变化并促进药物释放；在10 mM GSH环境中，二硫键进一步断裂，交联结构被破坏，加速胶束解组装和药物释放。

这一类设计展示了通过结合不同响应机制调节药物释放行为的可能性。

从单药递送走向联合治疗

随着疾病治疗需求的发展，嵌段共聚物的应用也逐渐从单一药物递送拓展至多种治疗分子的协同递送。

2026年发表于《European Polymer Journal》的一项研究设计了一种由mPEG、PCL和PLL组成的可降解阳离子两亲性三嵌段共聚物，用于共递送化疗药物DOD和siRNA。

其中，PCL链段主要参与疏水性药物负载，PLL链段通过静电作用结合带负电的siRNA，而mPEG则提供亲水性屏蔽作用。研究发现，嵌段结构设计会影响纳米体系的理化性质和递送表现，联合递送体系在细胞及动物模型中表现出较好的治疗潜力。

该研究体现了嵌段共聚物通过结构设计整合小分子药物与核酸递送功能的应用方向。

嵌段共聚物助力化疗与免疫联合策略

除药物与核酸共递送外，嵌段共聚物还被用于构建化疗与免疫治疗联合递送平台。

Ge等于2022年在《Journal of Nanobiotechnology》报道了一种pH/还原顺序响应型三嵌段聚合物-药物偶联体系，用于共同递送喜树碱（CPT）和TLR7/8激动剂IMDQ。

该体系利用不同响应机制控制药物释放：酸性环境促进胶束结构变化，使药物相关组分释放；细胞内还原环境进一步触发CPT释放。研究显示，CPT发挥细胞毒作用，IMDQ促进免疫相关细胞活化，两种治疗机制相互协同，共同改善肿瘤免疫微环境。

从材料研究走向药物递送应用

从基础自组装研究到功能化递送体系构建，嵌段共聚物的核心价值在于通过分子结构设计，实现纳米尺度组装行为和功能调控。

围绕PEG-PLA、PEG-聚氨基酸等嵌段共聚物材料，赛诺邦格已建立相关产品布局。

其中，mPEG-PLA-(2+2)K由亲水性PEG链段和可降解PLA链段组成，结合了PEG的亲水特征与PLA的可降解特点，可用于聚合物胶束等递送体系的材料设计。该产品已完成CDE药用辅料登记，登记号为F20260000312。

此外，mPEG-P(Glu)40（CDE登记号：F20210000395；DMF登记号：036663）和mPEG-P(LYS)40（CDE登记号：F20240000691；DMF登记号：041172）均已完成CDE药用辅料登记及FDA DMF资料备案，为相关制剂研发及申报提供辅料信息支持。mPEG-P(BLG)40等聚氨基酸类嵌段共聚物则凭借良好的自组装能力，可用于构建胶束或纳米颗粒递送体系，为疏水性药物包载和释放调控提供材料选择。

除嵌段共聚物材料外，赛诺邦格还围绕PEG衍生物、脂质材料及其他药物递送相关原辅料建立了完整产品布局。目前，赛诺邦格已有23款产品完成FDA DMF备案，17款产品完成CDE药用辅料登记，并建立符合国际质量体系要求的研发与生产体系，为药物递送材料从基础研究到应用开发提供支持。

FDA DMF 备案产品

CDE 药用辅料登记

参考文献：

1. Feng H, Lu X, Wang W, et al. Block copolymers: Synthesis, self-assembly, and applications[J]. Polymers, 2017, 9(10): 494.

2. Hwang D, Ramsey JD, Kabanov AV. Polymeric micelles for the delivery of poorly soluble drugs: From nanoformulation to clinical approval. Adv Drug Deliv Rev. 2020;156:80-118. doi: 10.1016/j.addr.2020.09.009. Epub 2020 Sep 24. PMID: 32980449; PMCID: PMC8173698.

3. Hirano T, Klesse W, Ringsdorf H. Polymeric derivatives of activated cyclophosphamide as drug delivery systems in antitumor chemotherapy. Pharmacologically active polymers, 20[J]. Die Makromolekulare Chemie: Macromolecular Chemistry and Physics, 1979, 180(4): 1125-1131.

4. Miyata K, Christie R J, Kataoka K. Polymeric micelles for nano-scale drug delivery[J]. Reactive and Functional Polymers, 2011, 71(3): 227-234.

5. Jhaveri AM and Torchilin VP (2014) Multifunctional polymeric micelles for delivery of drugs and siRNA. Front. Pharmacol. 5:77. doi: 10.3389/fphar.2014.00077

6. Xiaojun Zhang, Dawei Chen, Shuang Ba, Jia Zhu, Jie Zhang, Wei Hong, Xiuli Zhao, Haiyang Hu, Mingxi Qiao; Poly(l‑histidine) Based Triblock Copolymers: pH Induced Reassembly of Copolymer Micelles and Mechanism Underlying Endolysosomal Escape for Intracellular Delivery. Biomacromolecules 10 November 2014; 15 (11): 4032–4045.

7. Huang Y, Yan J, Peng S, Tang Z, Tan C, Ling J, Lin W, Lin X, Zu X, Yi G. pH/Reduction Dual-Stimuli-Responsive Cross-Linked Micelles Based on Multi-Functional Amphiphilic Star Copolymer: Synthesis and Controlled Anti-Cancer Drug Release. Polymers (Basel). 2020 Jan 3;12(1):82. doi: 10.3390/polym12010082. PMID: 31947729; PMCID: PMC7023672.

8. Zhang Y, Wang C, Huang Y, et al. Core-crosslinked polymeric micelles with high doxorubicin loading capacity and intracellular pH-and redox-triggered payload release[J]. European Polymer Journal, 2015, 68: 104-114.

9. Bagaeva I, Silonov S, Sinitsyna E, et al. Biodegradable triblock copolymers for codelivery of cytostatic drug and siRNA in cancer therapy: A comparative study of synthetic routes and block sequence effect[J]. European Polymer Journal, 2026: 115066.

10. Ge X, Hao Y, Li H, et al. Sequential acid/reduction response of triblock copolymeric nanomicelles to release camptothecin and toll-like receptor 7/8 agonist for orchestrated chemoimmunotherapy[J]. Journal of nanobiotechnology, 2022, 20(1): 369.

 

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